神经递质在肿瘤发生发展中的作用研究进展

田州彤，倪嘉平，胡唯伟

（中国药科大学药物科学研究院，南京211198）

心理因素影响人类健康，古希腊著名内科医生Galen 就提出，心理和生理是一个整体，通过心理治疗可以医治机体的器质性病变。神经主要通过将信息从中枢神经系统（CNS）传递到器官和组织，反之亦然。感觉神经、运动神经和自主神经（交感神经和副交感神经）构成一个直接或间接与中枢神经系统相连的神经网络，使身体各部分之间能够进行功能交流［1］。肿瘤患者会经历慢性情绪压力，包括抑郁、焦虑和恐惧，这些因素都会影响肿瘤的发生和发展。慢性应激会通过神经递质对肿瘤增殖和侵袭相关基因调控来促进肿瘤的发生和发展，同时慢性应激还通过抑制免疫系统来促进肿瘤的发生发展［2-3］。神经递质（neurotransmitter）是神经元之间或神经元与效应器细胞之间传递信息的化学物质，脑内神经递质分为四类，生物原胺类、氨基酸类、肽类、其他类。生物原胺类神经递质包括：多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NA）、肾上腺素（A）、5-羟色胺（5-HT，也称血清素）。氨基酸类神经递质包括：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、谷氨酸、组胺、乙酰胆碱（ACh）。肽类神经递质分为：内源性阿片肽、P 物质、神经加压素、胆囊收缩素（CCK）、生长抑素、血管加压素和缩宫素、神经肽Y。其他类神经递质分为：核苷酸类、花生酸碱、阿南德酰胺、sigma 受体（σ 受体）。本文对主要的神经递质对肿瘤发生发展的调控研究进展进行总结。

1 生物原胺类神经递质

1.1 多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是大脑中重要的神经递质。共有两种类型的多巴胺受体：D1和D2。D1类受体可以通过Gs 蛋白与腺苷酸环化酶正性偶联，激活腺苷酸环化酶。而D2 类受体则抑制腺苷酸环化酶，并抑制Ca2+离子通道、激活K+离子通道、转换磷脂酰肌醇［4］。

DA 与其受体同肿瘤的发生密切相关。调节性T 细胞（Treg）是肿瘤逃逸宿主免疫系统的关键因子，DA 通过D1 型受体抑制人CD8+Treg 功能，因此，多巴胺能通路可能作为药物靶点来开发抗肿瘤药物［5］。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，DRD2 在癌组织中的表达低于癌旁正常肺组织，激活DRD2能抑制肿瘤细胞的生长。体外实验表明，活化DRD2 可通过抑制NF-κB 信号通路NSCLC 细胞株A549 和SK-MES-1 的增殖［6］。但是也有研究发现DRD2 在多种肿瘤中高表达，同人胰腺导管腺癌不良预后相关［7］。在胶质母细胞瘤中，DRD2 在胶质瘤起始细胞中表达升高，激活缺氧通路，改变胶质瘤细胞的代谢［8］。在胃癌组织中，DRD2 高表达的比例（51.2%）显著高于DRD2 低表达的比例（39.3%），DRD2 高表达的患者生存期较短，DRD2的表达与胃癌患者的预后呈负相关［9］。D2 型受体拮抗剂能够抑制肿瘤生长、诱导自噬、影响脂质代谢和促进肿瘤细胞凋亡等，但近日有报道提出了令人震惊的发现，D2 受体拮抗剂的细胞毒作用所需的浓度比它们对该受体的亲和力高出几个数量级。因此，靶向D2 样多巴胺受体可能只在极少数情况下产生用于肿瘤化疗的有用配体［10］。DRD5基因存在Q366R 突变，该突变可以诱导肿瘤细胞凋亡。Prabhu 等［11］证明DRD5 是肿瘤对DRD2 拮抗反应的调节剂。越来越多的证据表明，在乳腺癌、结肠癌、胃癌和肉瘤中，多巴胺或多巴胺受体激动剂与抗肿瘤药物如多柔比星或5-氟尿嘧啶（5-FU）［12］协同作用，并对肿瘤生长产生抑制作用。多巴胺通过DRD2 抑制VEGR-2 的磷酸化和阻止丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活来抑制肿瘤内皮细胞的增殖和迁移［13-14］。尽管报道多巴胺具有抗肿瘤作用，但是还存在争议，需要更多的研究才能达成共识。

1.2 肾上腺素和去甲肾上腺素

肾上腺素（adrenaline）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）分别主要由肾上腺髓质和交感神经分泌。可以直接调节多种肿瘤的进展，如细胞增殖、存活和迁移。此外，还可以刺激内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞，因此对肿瘤的进展有广泛的影响。

神经系统参与对肿瘤的发生和发展的调控。一些实验表明交感神经系统的肾上腺素能纤维参与肿瘤进展的初始阶段。在卵巢癌细胞中，肾上腺素和NA 可以调节细胞增殖、生存和肿瘤血管生成。β 肾上腺素受体（β-AR）的激活能促进胸部、肺部、结肠和胰腺的肿瘤细胞迁移和侵袭，在多种肿瘤细胞中促进血管生成，促进血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）的分泌。长期慢性的压力会导致肾上腺素和去甲肾上腺素水平增加，促进肿瘤血管生成和肿瘤发生转移［15］。 抑郁同样可以通过上调NA 水平，激活β-AR，活化p38 MAPK 信号通路，从而促进乳腺癌恶性发展。β 受体阻滞剂被认为一种抑制肿瘤转移的新策略［16］。相关研究揭示了β 受体阻滞剂可以起到预防肿瘤的作用，如非选择性β 受体阻滞剂普萘洛尔，可以降低头颈部、食道、胃癌、结肠癌和前列腺癌发生的风险［17-18］。儿茶酚胺促进ADRB2 依赖性胰腺导管腺癌的发生和神经营养因子（NT）的分泌，进而促进肿瘤神经的生成，导致NA 的分泌增加促进肿瘤的生长［19］。

1.3 血清素

血清素也称为5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT），不到1%的血清素游离存在于血液中，其余储存在血小板，突触前神经元和肠嗜铬细胞中［20-21］。血清素的受体（5-HTRs）位于细胞膜上，存在于中枢神经系统、心脏、胃肠道、血管和血小板中［22］。

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，5-HT 合成和降解酶的失控导致5-HT 水平升高，通过HTR2B 受体进一步激活PI3K/AKT/mTOR 信号，而不是经典的第二信使系统，从而增强Warburg 效应［23］。此外，HTR2B 的选择性拮抗剂SB204741 在多种临床前动物模型中表现出显著的抗肿瘤活性，且无明显毒性。由于HTR2B 在PDAC 中升高，且预示预后不良，SB204741 有望成为一种有前景的PDAC 临床治疗药物［24］。5-HT1D 在肝癌组织和细胞系中的表达水平显著上调，其表达水平与不良临床病理特征密切相关。5-HT1D 可通过抑制泛素介导的降解来稳定磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚基1（PIK3R1）。5-HT1D 与PIK3R1 的相互作用通过PI3K/AKT 信号通路促进FoxO6 的表达，5-HT1D 也可以不依赖于AKT 的方式直接在转录水平激活FoxO6，揭示了5-HT1D 在肝癌中潜在致癌作用［25］。在三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231 细胞中，5-HT 通过5-HTR7 受体促进细胞侵袭和增殖，且在转移的第一阶段（侵袭和转移期间）的作用比在局部浸润后的增殖作用更强［26］。抑郁往往会促使肿瘤患者免疫系统调节功能失调，加速肿瘤复发和转移。患有抑郁症的肺腺癌患者与非抑郁组相比，5-HT 水平升高，5-HTR1 表达增加，总生存率降低［27］。

2 氨基酸类神经递质

2.1 γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，还可以在神经发育过程中作为营养因子来调节神经细胞的增殖、迁移、分化和死亡［28］。根据GABA 受体对激动剂及拮抗剂的敏感性不同，CNS 内已鉴定出3种GABA受体（A、B、C三型）。

γ-氨基丁酸氨基转移酶（ABAT）是GABA 分解代谢的关键酶。GABA 介导的Ca2+-NFAT1 轴的活化使ABAT在基底细胞样型乳腺癌中表达下调，促了进肿瘤的发生和转移［29］。在胰腺导管腺癌中，GABA A 型受体π 亚基（GABRP）的高表达促进了肿瘤的侵袭性，GABRP 与KCNN4 相互作用，诱导Ca2+内流，从而激活NF-κB 信号，最终通过诱导CXCL5 和CCL20 的表达促进巨噬细胞的浸润［30］。同样，GABRP 能够通过激活MAPK/ERK 途径，来增强卵巢癌细胞的侵袭。GABRP-963CpG位点的DNA 甲基化是卵巢癌侵袭性的标志之一，可以用来预测肿瘤转移［31］。GABA 的过度生产可以直接调节核雄激素受体信号，造成代谢异常和促癌信号通路的活化，促进前列腺癌的发生［32］。GABA B 受体以配体依赖的机制反式激活表皮生长因子受体（EGFR），促进前列腺癌细胞的迁移和侵袭，为通过靶向神经递质信号通路开发前列腺癌治疗的新策略提供了新方法［33］。GABA B 受体拮抗剂可能通过不同的信号转导途径来促进细胞凋亡、细胞周期阻滞和失活Ca2+离子通道来发挥抗肿瘤作用，从而改善高级别软骨肉瘤的预后［34］。恶性肿瘤组织可以分解多种底物来应对代谢压力，胶质瘤的代谢改变受到广泛关注，尤其是与异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变有关的代谢改变，以及与之相关的肿瘤代谢产物D-2-羟基戊二酸（2-HG）对新陈代谢、表观遗传和氧化还原反应的调控。琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）的表达可能参与了胶质瘤中GABA 的氧化和消耗，而且GABA 的氧化能力可能与胶质瘤的增殖和预后不良有关。此外，IDH突变和2-HG的产生抑制了胶质瘤细胞中GABA的氧化。基于这些数据，GABA 氧化和SSADH 活性可能成为胶质瘤/胶质母细胞瘤的新的治疗靶点［35］。

2.2 谷氨酸

谷氨酸（glutamic acid，mGluR）是哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。它的功能通过两类受体介导：离子型和代谢型。以前一直认为mGluRs 特异性地定位于中枢神经组织，即大脑和脊髓。然而，近年来的更多研究表明，这些受体还存在于皮肤、乳腺、前列腺、胃肠和肝脏等外围组织［36］。越来越多的证据表明mGluRs 参与了肿瘤的发展［37］。

恶性黑色素瘤中mGluR1 的过度激活是致癌的驱动因素，其作用独立于典型的黑色素瘤原癌基因BRAF 或NRAS。mGluR1 的表达促进了谷氨酸的产生和自分泌谷氨酸能信号，提示可以通过降低谷氨酸的生物利用度和依赖于GLS 的谷氨酰胺到谷氨酸的转化来抑制肿瘤［38］。前列腺特异性膜抗原（PSMA）或叶酸水解酶1在前列腺癌组织中高表达，其表达与生存期呈负相关，并随肿瘤分级增加而增加。PSMA 羧肽酶活性能够从维生素B9和谷氨酸底物中释放谷氨酸，从而激活mGluR1，激活的mGluR1 随后通过p110β 的磷酸化诱导磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的激活，PI3K 的p110β 亚型在前列腺癌的发病机制中起着特别重要的作用［39-40］。mGluR4在正常膀胱细胞和膀胱癌细胞中均有表达，mGluR4 激活后，细胞周期蛋白D1 表达降低，Caspase-8/9/3表达增加，Bcl-2/Bax表达失衡。研究表明，在膀胱癌细胞中，mGluR4 可能通过cAMP/PTEN/AKT信号通路抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，从而抑制膀胱癌的生长［37］。离子型谷氨酸受体GRIK2 亚型诱导肿瘤细胞衰老［41］，在胃癌中可能起到抑癌作用［42］。

2.3 乙酰胆碱

乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）是副交感神经系统的神经递质，其生物活性受中枢和外周神经系统中烟碱（N-AChR）和毒蕈碱（M-AChR）乙酰胆碱受体的介导。AChRs 除了在中枢神经系统和外周神经系统、自主神经系统和神经肌肉接头中发挥重要的生理作用外，还在人体不同器官中的广泛表达［43］。

越来越多的证据表明，在不同的肿瘤中，AChRs 的过表达介导了肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成和上皮-间充质转化（EMT）等过程。α7 烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）是N-AChR 家族的一员，广泛表达于胃上皮细胞［44］。在乳腺癌中，α 7-nAChR 和α9-nAChR 被报道为致癌基因［43］。尼古丁通过α7-nAChRs 增强口腔鳞癌细胞的存活和耐药［45］。ACh 可通过激活M-AChRs，以自分泌或旁分泌的方式作为肿瘤细胞的生长因子［46］。胶质母细胞瘤倾向于侵袭被ACh 支配调控丰富的大脑区域，AChRs 的激活不会直接促进肿瘤细胞的增殖或迁移，而是通过增加基质金属蛋白酶9的活性来促进肿瘤的侵袭。研究发现M3 受体表达的增高与患者存活率的降低具有显著的相关性［47］。此外，M-AChRs 在非致瘤性乳腺细胞和正常乳腺组织中的缺乏表达，但在乳腺肿瘤中上调，被认为是潜在的肿瘤治疗靶点［48］。ACh 能够促进CD133 Y828 磷酸化，增加CD133 与PI3K 调节亚基P85 之间的相互作用，激活PI3K-Akt 信号通路。ACh 通过激活CD133-Akt 通路增强CD133+甲状腺癌细胞的自我更新能力，促进免疫调节因子PD-L1 的表达，CD133+甲状腺癌细胞造成CD8+T 细胞耗竭，增加CD133+甲状腺癌细胞的自我更新和免疫逃逸能力［49］。

3 肽类神经递质

3.1 神经肽Y

神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是胰多肽家族中一个由36 个氨基酸残基组成的多肽，广泛表达于中枢和外周神经系统，参与了多种生理过程，包括调节皮质兴奋性、昼夜节律、应激反应、痛觉、食物摄取和心血管功能。还与癫痫、焦虑抑郁、疼痛和镇痛、神经保护和神经形成有关［50］。

NPY 还能刺激细胞增殖，在多种恶性肿瘤中被认为是一种促生长因子。在这些肿瘤中，NPY主要通过两种受体Y2R 和Y5R 来介导肿瘤细胞的增殖、存活、迁移以及血管生成。实体肿瘤缺氧激活了NPY/Y2R/Y5R 轴，这种激活是由缺氧诱导的Y2R/Y5R 表达上调和二肽基肽酶IV（DPPIV）的刺激触发的，DPPIV 将NPY 转化为选择性的Y2R/Y5R激动剂NPY3-36［51］。在胃癌组织中，NYP高表达，其过度表达与生存期减少和预后不良有关［52］。Alshalalfa 等［53］研究发现，相比于其他肿瘤，NPY 在前列腺癌中表达最高。此外，对于NPY 和ERG 融合程度低的患者，肿瘤发生转移的风险很高，并可能存在对雄激素剥夺疗法耐药的风险。本实验室前期研究发现抑郁能够诱导去甲肾上腺素，使其通过刺激肿瘤细胞表面的β2-肾上腺素能受体来触发前列腺癌细胞分泌NPY，进而募集衍生抑制细胞到肿瘤，间接诱导肿瘤细胞IL6/STAT3 信号转导，从而刺激前列腺癌的生长。因此，抑制NPY 可能是抑郁心理评分较高的前列腺癌患者的一种较好的治疗策略［54-55］。NPY 基因在某些肿瘤中经常发生超甲基化，基因启动子超甲基化与基因表达失活相关［56］。Jensen 等［57］提出可以把血浆NPY 甲基化水平的检测作为一种普遍适用的方法用于转移性结直肠癌患者ctDNA 的监测。NPY 高甲基化水平与生存期呈负相关，可以用于预测结直肠癌早期疗效和晚期进展。

4 展 望

神经递质在肿瘤中的作用是复杂和多样的，神经递质可以作用于肿瘤细胞和周围的环境，影响到药物的治疗，开展肿瘤化疗和靶向治疗时，要考虑神经递质的作用。同时提示用于治疗精神疾病的药物可能在治疗肿瘤方面发挥重要的作用，可以拓展神经药物的新用途，尽管神经递质/受体系统在肿瘤生物学中有重要的作用，但也调节人体的正常生理功能，这些药物的使用可能会产生不良反应，可以通过结合肿瘤特异性靶向策略来解决，但还需要更多的技术来支持。神经递质对肿瘤发生发展的作用还有许多问题需要解决：（1）不同类型的肿瘤中神经递质作用机制是否相同？（2）神经递质如何通过肿瘤微环境中的其他细胞（如：成纤维细胞，内皮细胞和免疫细胞等）来参与对肿瘤细胞的调控？（3）肿瘤中炎症反应同神经递质之间是否存在联系？（4）神经肿瘤信号中能否找到生物标志物分子，可以作为肿瘤发生前的预测，肿瘤进展的分期和患者预后分析的标志物？神经系统对肿瘤的作用在研究肿瘤发生发展机制和肿瘤治疗中是一个不可忽略的因素，不同的神经递质在不同类型肿瘤中作用的机制各不相同，未来还需要更多的研究来阐明。