碘对比剂致变态反应的研究进展

刘 用，张立晶

碘对比剂(iodinate contrast media，ICM)在临床上广泛应用于CT检查、血管造影等中，全世界每年碘对比剂使用量超过7 500万支，足可见在临床上的重要性。但其不良反应是不可避免的，与之相关的变态反应多为轻度到中度，重度反应和致死反应非常罕见。尽管如此，临床工作者也必须熟悉碘对比剂致变态反应的危险因素、防治措施等，以尽可能避免对病人造成更大的伤害。

1 碘对比剂致变态反应的流行病学

根据渗透压的不同，对比剂可分为高渗、低渗和等渗对比剂。高渗对比剂为离子型单体，低渗对比剂包括非离子型单体和离子型二聚体，等渗对比剂为非离子型二聚体[1]。目前常用的是一种含有不同浓度碘的药物，称之为含碘对比剂。目前碘对比剂主要有：优维显(碘普罗胺)、双北(碘海醇)、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化油、碘淳宁(碘克沙醇)等。临床上多选用非离子型碘对比剂。大量研究表明，非离子型碘对比剂变态反应的总发生率及重度反应的发生率均低于离子型碘对比剂，其安全性更高[2]。一项日本的大型前瞻性对照研究也提示，离子型碘对比剂的不良反应发生率约为非离子型碘对比剂的4倍，分别为12.66%、3.13%[3]。我国一项大型前瞻性、多中心研究显示，碘克沙醇(非离子型对比剂)不良反应发生率为1.52%，重度不良反应发生率仅为0.01%[4]。慕朝伟教授主持的一项包括17 033例病人的大型回顾性研究，针对性别、年龄等变量因素进行分析和统计学处理后得出结论，非离子型碘对比剂变态反应发生率为1.28%，在临床应用中安全性良好[5]。

2 碘对比剂致变态反应的分型及发生机制

2.1 变态反应的分型 按照发生机制分为：过敏样反应(非剂量依赖性)、类过敏样反应(剂量依赖性)[6]。按照严重程度分为轻度、中度和重度不良反应，重度不良反应通常会危及生命。按照发生时间分为急性不良反应、迟发性不良反应、晚发性不良反应。急性不良反应发生在碘对比剂注射后1 h内，迟发性不良反应发生在注射后1 h至1周内；晚发性不良反应发生在注射1周后。

2.2 类变态反应发生的机制 药物类变态反应是指药物首次进入人体后产生的过敏样反应，其与速发型超敏反应(immediate hypersensitivity reactions，IHR)症状相似，但有着本质的区别。类变态反应通常在给药后数分钟或30 min内出现，没有抗体或淋巴细胞的参与，血清中IgE浓度也不高[7]，二者区别主要在于有无IgE介导。其临床表现包括：皮肤症状，如头、面、胸部及四肢的红斑、水肿等；呼吸循环系统症状，如胸闷、心悸、血压升高等，严重者可发生呼吸循环衰竭、休克甚至死亡；消化系统症状，如恶心、呕吐等。具体机制包括：直接膜效应机制、补体系统的激活、促进缓激肽释放机制[8-9]。碘对比剂可致细胞脱水，刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞，诱导释放组胺、白三烯、前列环素等炎性介质，导致毛细血管扩张、通透性增加、支气管平滑肌收缩、黏液分泌增加致支气管痉挛。补体系统激活后会产生过敏毒素，导致嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放更多的炎性介质，虽然两种细胞都可以充当反应器细胞，但有研究提示肥大细胞更容易被激活[10]。碘对比剂还可以激活纤维溶解系统导致缓激肽系统激活，一方面缓激肽可以直接引起毛细血管扩张、通透性增加等病理基础形成，另一方面缓激肽可激活花生四烯酸途径，产生炎性介质，进一步加重变态反应。

2.3 变态反应发生的机制

2.3.1 变态反应的临床表现 ①轻度不良反应表现：荨麻疹、瘙痒、红斑、鼻充血、流鼻涕、恶心、呕吐、轻度血压升高、皮肤潮红、发热、寒战、焦虑、自限性血管迷走反应。②中度不良反应表现：弥散性荨麻疹、瘙痒、红斑、面部/喉部水肿、轻度支气管痉挛、严重的恶心呕吐、高血压重症、易控制的血管迷走神经反应。③重度不良反应表现：过敏性休克、心脏骤停、呼吸骤停、心律失常、抽搐、高血压急症等。

2.3.2 变态反应的机制 实质上是再次接触过敏原而引起一种病理的免疫应答反应，大多认为严重的急性反应是由IgE介导的[11-12]。药物分子及其代谢产物太小本身不具备免疫原性，但一旦共价结合到大分子蛋白质后便具备免疫原性，可引发自身免疫反应，诱导免疫应答碘对比剂就可能通过此机制形成大分子的碘结合蛋白后，引起细胞脱颗粒，释放和(或)产生一系列生物活性物质，进而引发变态反应。

2.4 迟发型不良反应发生的机制 迟发型不良反应症状大多比较轻微，呈自限性，常表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、皮炎等，其发生机制可能与T细胞参与相关。Kanny等[13]通过淋巴细胞激活实验，在碘对比剂迟发型不良反应的病人皮肤活检标本中检测到了主要以CD4+和CD8+细胞为主的T淋巴细胞。Torres等[14]在碘对比剂迟发型不良反应病人外周血清中进行体外实验时，在培养基中加入碘对比剂(通常浓度为10～100 mg/mL)后，T细胞迅速增殖，有0.5%～3.0%的T细胞会活化成CD69。

3 碘对比剂致变态反应的危险因素

鉴于碘对比剂预试验没有预测变态反应发生的价值，以及预试验本身也可能导致严重变态反应，相反，结果呈阳性的病人也不一定会发生变态反应，因此，临床上不建议采用预试验来预测碘变态反应[6，15-16]。对于近期发生过碘对比剂所致全身性变态反应且不久后需要再次造影的病人，皮肤实验的反应性与既往反应的相关性最强，只有在这种情况下考虑进行皮肤实验。但是目前也没有充分的证据表明在评估严重反应时应常规进行碘对比剂皮肤实验。虽然重度变态反应较少见，Rosado Ingelmo等[17]通过一项大型回顾性研究得出结论，碘对比剂致变态反应的发生率约为1/17万，占接受碘对比剂放射学检查病人总人数的0.05%～0.10%(全世界每年超过7 500万次检查)，但是一旦发生重度变态反应很可能危及生命。正因为如此，把握碘对比剂致变态反应的危险因素就显得尤为重要，其中包括病人冠状动脉是否多支病变，是否同时用药，既往有无过敏史、哮喘史，机体易感性，自身的基础状况，碘对比剂种类，碘对比剂的给药剂量及给药途径，病人的年龄、性别等。高润霖教授的一项大型回顾性研究显示，在不同冠状动脉病变程度病人的过敏样反应中，随着冠状动脉病变严重程度的增加，重度变态反应发生率有增加的趋势，尤其是左干病变病人，其中单支病变病人重度变态反应的发生率为3.8%，双支病变为19%，三支病变为28.6%，左主干病变为44.5%[5]。此外，支气管哮喘控制不佳、同时用药(如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和质子泵抑制剂)[17]、既往有过敏史也是发生碘对比剂变态反应的重要危险因素[18-19]。Kobayashi等[20]研究认为，荨麻疹是碘对比剂变态反应的危险因素，Davenport等[21]研究显示，对多种过敏原过敏是碘对比剂所致不良反应的危险因素。Sohn等[22]一项前瞻性、观察性研究表明，在冠状动脉造影中，既往动脉途径碘对比剂接触史是发生速发型超敏反应的一个重要危险因素。研究表明既往某种碘对比剂发生过敏样反应后，再次使用相同碘对比剂发生过敏样反应的风险高达21%～60%，因此，更换其他类型的碘对比剂有可能避免再次发生变态反应，使用碘对比剂前还需反复追问病人既往有无药物、食物过敏史[23]。除此之外，性别、年龄也是重要的危险因素，有研究证实男性病人的变态反应发生率高于女性病人，变态反应的发生率随病人年龄增加而呈下降趋势[5]，且与病人自身的基础状况也有密切关系。

4 碘对比剂致重度不良反应的防治

4.1 碘对比剂致重度不良反应的预防 既往发生过碘对比剂所致速发型超敏反应的病人，再暴露时再次发生变态反应的风险增加。建议对既往使用任意类型碘化物放射性对比剂时发生速发型超敏反应的病人，日后在使用对比剂之前都要进行预处理，预处理方案：①造影前13 h、7 h、1 h分别口服泼尼松(成人每次50 mg；儿童每次0.50～0.75 mg/kg，单次最大剂量50 mg)，如果不能口服，可以按照相同的时间间隔静脉给予甲泼尼松(成人每次40 mg；儿童每次0.5 mg/kg，单次最大剂量40 mg)。②在造影前1 h口服或者胃肠道给予苯海拉明(成人50 mg；儿童1.25 mg/kg，最大剂量不超过50 mg)。③除了预处理之外，建议更换对比剂。替代对比剂的选择方法：既往对高渗对比剂发生过速发型超敏反应的病人，推荐使用非离子型低渗对比剂、等渗性对比剂碘克沙醇或钆剂；既往对低渗对比剂发生过速发型超敏反应的病人，推荐使用等渗性对比剂(碘克沙醇)或钆剂。

对于既往发生过速发型超敏反应且需要急诊造影的病人，使用的预处理方案是给予氢化可的松和苯海拉明[24]。①建议静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠80～125 mg或氢化可的松琥珀酸钠100 mg，同时口服或静脉给予苯海拉明；②即刻静脉注射1次甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 或氢化可的松琥珀酸钠200 mg，并每4 h追加1次直至所需对比剂使用开始，并在注射对比剂前1 h静脉注射苯海拉明50 mg。

4.2 碘对比剂致重度不良反应的治疗 一旦病人发生重度不良反应，立即停止造影，及时抢救，密切观察病人的体温、脉搏、呼吸、血压及瞳孔变化。主要治疗措施如下。

4.2.1 抗休克治疗 立即补液扩容维持有效循环血容量。

4.2.2 抗过敏治疗 变态反应累及器官并无特定顺序，病情进展也无法预测，因此，一旦发现变态反应，应该首选疗效全覆盖的药物肾上腺素抗过敏治疗。肾上腺素抗变态反应的全效性体现在以下几个方面：①α1受体兴奋，机体大多数器官(骨骼肌除外)产生缩血管效应，预防和缓解黏膜水肿导致的气道阻塞，预防和缓解低血压休克；②β1受体兴奋，产生正性肌力和正性变时作用，缓解低血压；③β2受体兴奋，减少过敏介质释放，舒张支气管。

4.2.3 肺复张治疗 重度变态反应常出现喉头水肿导致气管插管治疗，多数病人会由于补液过多、毛细血管通透性增加等出现肺水肿，造成持续低氧血症，除了利尿、补充胶体、抗感染等治疗外，调整呼吸机进行肺复张治疗也是一种重要的治疗方式。肺复张是在可接受的气道峰值压范围内，间歇性给予较高的复张压，以促使塌陷的肺泡复张进而改善氧合。目前常用的肺复张治疗方式为压力控制法，是将呼吸机调整到压力模式，同时提高气道高压和呼气终末正压(PEEP)水平，一般气道高压40～45 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，PEEP 15～20 cmH2O，维持1～2 min，然后调整到常规通气模式。在肺复张治疗过程中需要严密监测血流动力学指标变化，如动脉收缩压降低到90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或较复张前下降30 mmHg，心率增加到140次/min或比复张前增加20次/min，经皮动脉血氧饱和降低至90%或比复张前降低5%以上，以及出现新发心律失常时，应及时终止肺复张。

5 小 结

综上所述，虽然碘对比剂引起的不良反应发生率很低，但仍可以产生非常严重的后果甚至危及生命。这就要求临床医生必须了解常见的致敏因素，熟悉常见不良反应的临床表现，掌握重度不良反应的抢救措施，一旦病人发生不良反应，要快速识别，并给予及时恰当的治疗，避免给病人造成更大的伤害。