处方精简在促进质子泵抑制剂合理用药中的应用

薛 童，沈 杰

(1.复旦大学药学院，上海 201203；2.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院药剂科，上海200031；3.复旦大学附属华东医院药剂科，上海 200040)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是一种减少胃酸分泌的药物，用于治疗胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、消化不良和消化性溃疡等相关疾病。由于PPI具有起效快、疗效好且耐受性、安全性高的优势，其临床应用范围不断扩大，使用量剧增。但近年来，PPI过度使用尤其是超疗程使用的问题日渐突出，长期应用潜在的不良反应也有诸多报道。老年患者作为特殊群体，发生药品不良反应以及药物相互作用的风险较高[1]。因此，如何合理使用PPI是当前面临的一个紧迫课题。处方精简于2003年被提出，但直到近年来才有关于其研究和应用的报道[2]。处方精简是指对患者已不再获益或者用药风险大于效益的药物，减少其剂量或者停止使用，目的是通过减少患者服用药物的数量，降低患者的用药风险和负担，进而提高患者的生活质量[3]。本文就如何对PPI处方精简进行综述，以减少PPI的过度使用，促进临床合理用药。

1 PPI处方精简的必要性

1.1 PPI滥用现象普遍

PPI临床应用范围十分广泛，目前主要被用于治疗GERD、消化性溃疡、上消化道出血、胃泌素瘤、非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory agent，NSAID)相关性溃疡、应激性溃疡、消化不良和巴雷特食管等疾病。同时，PPI也被广泛用于预防急性胃黏膜病变[4]。在过去几十年中，由于人口老龄化，NSAID和阿司匹林使用量日益增加，GERD患病率升高，使得PPI的需求大大增加[5]；同时，原研药的专利到期和众多仿制药的上市使药品的价格大大降低，部分PPI由处方药向非处方药的转变又为人们购买、使用PPI提供了便利。目前，国内的5大PPI品种总体市场规模已经超过200亿元人民币[6]。

随着PPI的大量使用，越来越多的研究结果表明PPI正在被过度使用，不仅是使用PPI用于未经批准的适应证，而且缺乏对持续使用适宜性的定期审查[7]。事实上，诸如反流性食管炎、幽门螺杆菌感染和消化性溃疡，建议的PPI使用疗程均为短期治疗(4～8周)[8]。然而，在医院和疗养机构中，患者一旦开始PPI治疗，常常会长期服用。在美国、澳大利亚和英国，40%～65%的住院患者都在长期服用 PPI，0～55%的门诊患者并没有记录服用PPI的原因[9]。PPI使用不当不仅在国外很普遍，在我国同样也存在这个问题。国内一项针对住院患者进行的研究结果显示，在3 600例接受PPI治疗的患者中，PPI不合理使用率为30.72%，其中用药指征欠缺所占比例达50.99%，主要表现为患者术后无应激性溃疡的危险因素时仍然给予PPI进行抑酸护胃治疗[10]。

1.2 长期用药的潜在不良反应

PPI短期使用的有效性和安全性良好，但近年来新的研究结果表明，长期使用可能存在诸多潜在不良反应。长期使用PPI引起的胃酸过少会导致小肠对钙的吸收减少，进而导致骨质疏松和骨折的风险增加[11]。美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)就曾发布安全警告，指出接受高剂量PPI或长期(>1年)使用PPI的老年人群发生骨折的风险较高，建议患者1年内使用PPI不要超过3个疗程(1个疗程为14 d)，并且要求医师处方开具PPI时，应优先考虑低剂量、短疗程的治疗[12]。

PPI的使用会造成胃内pH升高，从而增加细菌定植，导致艰难梭菌感染的风险升高[13]。FDA对28篇文献中的观察性研究进行了分析，发现与未暴露于PPI相比，暴露于PPI的患者发生艰难梭菌感染[包括艰难梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficileassociated diarrhea，CDAD)]的风险升高。虽然不同研究间相关性的强弱差异很大，但多数研究结果发现，暴露于PPI的患者发生艰难梭菌感染(包括CDAD)的风险为未暴露患者的1.4～2.75倍[14]。一项针对136例患者的研究结果表明，长期PPI治疗是感染的主要危险因素之一[15]。

此外，PPI的长期使用可能导致肺炎、胃肠肿瘤、维生素B12缺乏病和低镁血症等疾病[16-20]。除PPI自身潜在不良反应外，长期使用PPI容易导致多重用药，从而增加药物不良相互作用的发生风险。例如，血小板聚集抑制剂氯吡格雷主要通过CYP2C19代谢，而PPI会竞争性抑制氯吡格雷转化为活性代谢产物，进而影响其临床疗效。曾有文献报道，PPI与氯吡格雷联合应用会增加心血管事件的发生概率[21]。氯吡格雷的药品说明书已经进行了相关修改，建议避免在应用氯吡格雷的同时联合应用奥美拉唑和埃索美拉唑。长期使用PPI的其他风险还包括患者依从性降低、处方瀑布、用药错误和医疗负担增加等[22-23]。

2 PPI的处方精简

已有报道的PPI撤药研究结果显示，通过药物精简减少PPI的使用是可行且安全的[18，24-28]。上述研究中，实施撤药方案12个月后，成功停止使用PPI患者的比例为28%～58%。当时并没有相关处方精简的指南指导，因此，各项研究撤药的干预措施涉及用药教育、使用安慰剂、逐步减量以及直接停药等不同的方式。目前，尚未有研究结果证明处方精简会带来严重的不良风险。2017年，加拿大相关组织发表了一个以临床实践为基础的循证PPI处方精简指南(以下简称“加拿大指南”)[9]，用于帮助临床医师在治疗性使用PPI时决定何时以及如何安全、有效地精简PPI。2019年7月，广东省药学会发布了《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》(以下简称《处方精简指导意见》)[4]，与加拿大指南不同的是，该指导意见的目标人群是预防性使用PPI的患者。现以二者为基础，介绍PPI处方精简的实施方法。

2.1 处方精简目标人群

加拿大指南建议处方精简的目标人群为至少治疗4周后得到治愈或缓解的轻中度食管炎、GERD成年患者。部分使用PPI的患者未纳入该指南，例如巴雷特食管、重度食管炎、有消化道出血史或长期服用NSAID且有出血风险的患者。现有研究结果显示，上述患者停用PPI后症状复发概率较高，需要PPI维持治疗才能较好地控制症状[29-31]。

《处方精简指导意见》的目标人群是预防性使用PPI的患者，预防用药的适应证范围包括应激性黏膜病变、药物相关性胃损伤和胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术。

2.2 处方精简方法

加拿大指南中的PPI处方精简方法有：减少剂量；间歇性或按需治疗；使用H2受体拮抗剂(H2receptor antagonist，H2RA)替代PPI；直接停用PPI。研究结果显示，直接停用PPI的患者症状复发的风险较高，处方精简成功率低于逐步减量的患者[26，32]。因此，建议采用按需治疗或逐步减量的方法。按需治疗是指在症状缓解后停止服用PPI，之后仅在有胃灼热症状时再使用PPI。逐步减量有2个选择，一是减低剂量，例如每隔1～2周将PPI剂量减少50%，直至停用PPI；二是增加给药间隔，例如1日给药改为每2～3日给药。实施过程最好持续4～8周，避免胃酸反弹性高分泌。在减量期间使用H2RA替代PPI也是可以选择的方法。在美国的一项研究中，58%的参与者在1年后没有接受PPI治疗并且没有胃肠道症状，但其中75%的患者需要H2RA或促胃肠动力药来缓解症状[24]。目前没有相关研究结果表明哪种方法是最佳的精简方法[23]。因此，在治疗中，选择对患者最方便和最容易接受的方法即可。另外，向患者和家属解释精简PPI的理由并给予患者做决定的机会，将有助于患者和家属接受PPI处方精简建议，有助于PPI处方精简成功实施。

与加拿大指南中精简治疗性PPI的方法相比，《处方精简指导意见》提供的精简方法更具有针对性，该指导意见对于3种预防性使用PPI的情况都提供了比较详细的指导意见，包括如何评估是否具有用药指征以及使用PPI的疗程。与加拿大指南中的方法不同的是，除了预防抗血小板药造成的消化道损伤时需要长期使用PPI或H2RA外，其他情况多是在具有用药指征时使用常规剂量PPI，最终直接停用PPI。

2.3 新治疗方案的随访和用药教育

处方精简后进行患者随访有利于及时评估患者病情变化，提高患者用药依从性，增加患者在处方精简过程中的舒适度和信心。临床药师应在处方精简中发挥作用，加强和重视PPI处方精简过程中的12周随访，评估患者症状控制情况(胃灼热、反流、上腹痛、消化不良或吞咽疼痛)。第12周的随访时，还应重点评估按需给药频率是否合适以及是否需要重新开始PPI长期治疗。对于结束PPI治疗后出现轻微间歇性复发症状但并不影响正常生活的患者，建议患者采取一些非药物干预措施，如减肥、避免睡前2～3 h进食、抬高床头以及避免食用可能诱发反流症状的食物(如咖啡，巧克力，辛辣、酸性和高脂饮食)[33]。除此之外，药物方面还可以选用H2RA或PPI按需治疗。对于复发症状较严重的患者，建议PPI低剂量或间歇给药治疗。在按需给药后症状继续复发的情况下，应进行幽门螺杆菌的筛查[9]。

3 PPI处方精简的实例

目前，已有研究参考加拿大指南进行了治疗性PPI的精简实验。Thompson等[34]在加拿大安大略省一所长期护理机构中进行了PPI处方精简研究，结果显示，处方精简后6个月内，PPI使用量有所减少；同时，随着时间的推移，每例患者的平均PPI使用成本有显著性降低。然而，该研究没有评估PPI停药后症状复发的概率。Lee等[35]在加拿大一所住院护理机构中进行了一项关于PPI处方精简的质量改进项目，选取服用泮托拉唑或埃索美拉唑>6个月的患者，临床药师遵循加拿大指南筛选适合进行处方精简的患者，向患者的门诊医师发送直接停药建议；医师收到后考虑是否接受药师的建议，如果不接受直接停药，医师还可以根据偏好选择逐步减量或换用H2RA。该研究结果显示，28例参与研究的患者中，27例患者的诊治医师同意对患者进行PPI处方精简；其中，23例患者直接停用PPI，1例患者通过逐步减量方式进行撤药，3例患者换用H2RA。新治疗方案确定后8周内，药剂师每周对患者进行1次随访，根据症状评估是否重新开始药物治疗。8周后，70%的患者(19例)无胃肠道不适症状且不需要重新开始PPI治疗；11%的患者(3例)因胃肠道不适症状重新开始PPI治疗；4%的患者(1例)因呕吐开始H2RA治疗；15%的患者(4例)死亡。该研究结果表明，大多数接受PPI治疗>6个月且没有胃肠道症状的住院患者能够成功通过处方精简进行撤药。因停药而症状复发的4例患者之前服用的PPI剂量均为标准剂量，表明在老年人群中梯度降低剂量后再停药可能是一种更合理的撤药方法。另外，该研究中GERD患者所占比例较低(46%)。在其他GERD患者所占比例较高(78%～100%)的处方精简研究中，撤药进行1年后，以停用PPI为终点的成功率为28%～58%[24，26]，表明GERD患者完全停止使用PPI可能较为困难。国内一项为期3年的前瞻性随访研究也得到了相似的结论，即对于GERD患者，减量和按需维持治疗是长期治疗的有效策略[36]。

4 临床药师在处方精简中的作用

一篇纳入了58项处方精简研究的Meta分析结果显示，处方精简需要一个多学科协作的临床团队，其中临床药师的用药教育和临床随访可以起到非常重要的作用[37]。对于正在使用PPI的患者，临床药师应判断其属于预防性用药还是治疗性用药，根据用药目的选择相关指南或指导意见帮助评估是否可以进行处方精简，并及时与医师沟通。如果医师同意对患者进行处方精简，应积极协助医师根据患者的自身情况制订处方精简方案。同时，为了提高患者的依从性，保证处方精简过程的顺利实施，临床药师应向患者和家属解释精简PPI的理由，帮助其理解并接受处方精简方案。另外，在处方精简的实施过程中，应定期对患者进行随访以及有针对性地对患者进行用药教育。在撤药之后，应了解患者对整个治疗过程的接受度和满意度，并对患者后续治疗的注意事项进行宣教[35]。

5 小结

PPI的过度使用问题不容忽视，长期使用PPI，不仅增加患者的经济负担，更增加了患者发生药品不良反应的风险。以循证医学为基础开展PPI处方精简，能有效减少PPI的不必要使用，提高医师、患者的合理用药意识和水平。临床药师应在处方精简中发挥积极作用，协助医师进行处方精简，做好患者的药学监护和用药教育，提高患者满意度。