影像组学评价非小细胞肺癌疗效进展

万 齐，李新春，梁长虹

(1.广州医科大学附属第一医院放射科，广东 广州 510120；2.广东省人民医院放射科，广东 广州 510080)

肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma， NSCLC)，患者5年生存率仅19%[1]。过去10余年内，NSCLC的治疗方式发生了极大改变，靶向治疗及免疫治疗迅速发展，使得临床常用实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)已不能完全适用于NSCLC，例如免疫治疗后部分病灶可能呈假性进展，而RECIST可能误判为疾病进展[2]。相继提出的免疫相关疗效评价标准、免疫相关实体瘤疗效评价标准、免疫治疗实体瘤疗效评价标准等评估免疫治疗效果较RECIST表现更好，但仍难以在早期阶段识别真正的肿瘤进展[3]。

影像组学通过对医学图像进行定量、高通量分析而从图像中挖掘更多隐藏信息，进一步扩大了传统影像学图像的临床价值；随着医学成像及分析技术的进步，其在诊断肿瘤、预测预后等领域的应用逐步增多[4]，目前已在诊断肺癌、疗效评价及预测预后等方面取得重要进展。本文对影像组学在评估NSCLC疗效中的应用进展进行综述。

1 影像组学研究方法

影像组学分析流程包括图像采集与分割、特征提取与筛选及建立模型等。采集高质量、标准化的图像是保证影像组学数据准确和稳定的前提。成像设备、参数及重建方式甚至患者呼吸状态均可能影响分析结果。因此，获取图像时，应尽量采取统一的扫描策略。图像分割方法包括人工、半自动和全自动分割。目前尚无十分理想的全自动分割工具，使用较多的是人工分割和半自动分割。经验丰富的放射科专家手工分割的图像被认为是金标准，但存在耗时、费力及观察者间变异性较大等局限性[5]。半自动分割可节约时间和人力成本，提高特征的重复性[6]，人机交互越少，越有利于提高特征的可信度[7]。目前认为基于半自动分割并由放射科专家进行手工调整是较为理想的图像分割方式。

自图像中提取的特征包括形态、直方图、纹理及变换等。特征量远大于样本量时，易造成过拟合，导致模型在训练集中表现极好，但在验证集中表现较差，因此需通过各种机器学习算法或统计学方法加以限制和优选。结合分类器，筛选出的特征可预测临床事件或结果的发生概率，即建立诊断或预测模型。未经验证集检验的模型可能在训练集中表现很好，但引入新数据后有较大可能预测失败，故需以独立数据集对模型加以验证，以测试其实际效能，即检验其泛化能力。验证集应独立于训练集，且不参与模型构建。评价模型时，除区分度外，还需重视校准度，后者反映模型预测风险与实际发生风险的一致程度，即模型的准确性。

2 影像组学用于放射治疗及化学治疗NSCLC

在肿瘤放射治疗(以下简称放疗)领域，影像组学作为关键的非侵入性监测手段显示出巨大潜力。对接受立体定向体部放疗的早期NSCLC患者，影像组学特征可评估预后，预测放疗后是否发生远处转移[8]；根据放疗前后肿瘤组学特征变化可预测晚期NSCLC放疗疗效[9]及是否发生放射性肺炎[10]。研究[11]表明，影像组学可预测早期NSCLC立体定向消融放疗(stereotactic ablation radiotherapy， SABR)疗效，反映SABR后局部复发相关早期变化[曲线下面积(area under the curve， AUC)为0.85]，且优于医生的主观判断[12]。放疗后CT影像组学特征可预测肿瘤复发情况，为早期补救治疗SABR后局部复发提供决策支持。在化学治疗(以下简称化疗)NSCLC方面，RAVANELLI等[13]分析53例接受一线化疗的晚期NSCLC患者的CT图像，发现增强CT纹理特征可作为预测化疗疗效的独立指标。蒋洁智等[14]基于MRI影像组学于治疗前对肺癌化疗疗效进行初步预测，发现所获模型可在治疗前预测肺癌化疗疗效，提示影像组学有潜力成为无创预测NSCLC化疗疗效的手段。

针对NSCLC联合应用放、化疗时，影像组学同样可作为评价疗效及预测预后的指标。DONG等[15]分析58例NSCLC患者放化疗前PET/CT的直方图及灰度共生矩阵，发现放疗有效者较无效者具有更高的变异系数、对比度和代谢肿瘤体积；治疗前后对比度改变是总生存期(overall survival， OS)、无进展生存期(progression-free survival， PFS)的独立预测因素。COOK等[16]发现治疗前PET/CT纹理特征可用于预测肺癌对放化疗的反应，而常规参数如标准摄取值(standardized uptake value， SUV)则不能预测疗效；粗糙度更高患者的OS、PFS和局部无进展生存期(local progression-free survival， LPFS)更短，对比度更高患者的PFS及LPFS更长。以上结果表明，影像组学特征可预测联合应用放化疗的效果，图像纹理特征与预后相关。AERTS等[17]提取1 019例接受放疗或同步化疗的NSCLC及头颈部肿瘤患者的CT图像特征，建立并验证影像组学预测预后模型，发现影像组学标签在Ⅰ～Ⅲ期NSCLC验证组中具有较高预测精度。上述影像组学特征随后被证实对于接受化疗的Ⅳ期NSCLC患者亦具有预后预测价值[18]，表明影像组学可识别不同分期NSCLC所共有的预后表型。COROLLER等[19]研究发现基于淋巴结特征预测NSCLC放化疗后病理完全缓解程度及总残留病灶优于原发肿瘤特征，提示影像组学研究需重视分析肿瘤相关异常如淋巴结、转移瘤及瘤体周围微环境等。

3 影像组学用于靶向治疗NSCLC

目前靶向治疗NSCLC最为成熟的靶点为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)。AERTS等[20]发现基于CT影像组学特征可预测NSCLC的EGFR突变状态(AUC为0.67)，且可根据治疗3周后组学特征变化预测吉非替尼治疗后反应，提示影像组学特征可用于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)敏感和耐药患者间分层和疗效评估。杨春生等[21]认为基于CT静脉期增强图像组学特征可更好地预测肺腺癌EGFR突变状态(AUC为0.808)、筛选EGFR-TKI治疗敏感人群(AUC为0.895)，从而提高靶向治疗中晚期肺腺癌的效能。COOK等[22]基于一阶和高阶PET/CT图像纹理特征评价厄洛替尼治疗NSCLC疗效，发现厄洛替尼治疗反应与肿瘤异质性相关，纹理特征与治疗反应的相关性大于SUV，提示影像组学评估靶向治疗疗效可能优于常规PET/CT。KIM等[23]认为影像组学特征可作为EGFR-TKI治疗NSCLC患者PFS的独立预测因素，且其预测能力显著优于临床指标，联合应用二者可进一步提高预测效能。

关于ALK重排的研究相对较少。SONG 等[24]提出基于CT的影像组学特征能够预测肺癌ALK重排状态，且可作为预测克唑替尼治疗Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者PFS的独立因素[25]。LI等[25]报道，影像组学特征可预测Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的耐药性，并有效预测预后，提示影像组学有助于个体化治疗ALK重排型肺癌患者。

4 影像组学用于免疫治疗NSCLC

免疫治疗是近年新兴的治疗肺癌方式，但其反应率较低。影像组学在无创评估免疫治疗疗效方面表现出一定潜力。TANG等[26]以非监督分类法建立影像组学模型，发现影像组学特征可表征NSCLC免疫微环境，并与患者预后相关，表明影像组学可为预测或监测免疫治疗疗效提供新手段。SUN等[27]建立能反映NSCLC肿瘤内CD8浸润的影像组学标签，可区分肿瘤免疫状态(免疫炎症型与免疫沙漠型，AUC为0.76)；接受免疫治疗患者中，基线影像组学特征值与客观缓解率及OS相关，表明影像组学可用于估算CD8细胞数，并预测接受免疫治疗患者的临床结果。此外，有报道[28]称影像组学可预测免疫治疗相关不良事件，如免疫相关性肺炎。

免疫治疗过程中，部分患者可能出现假性进展，表现为病灶增大或出现新病灶，或为肿瘤内炎性细胞浸润、水肿或坏死所致，而非真正的肿瘤增殖[29]。早期准确识别假性进展可避免免疫治疗中断，确保患者从治疗中获益，但目前尚缺乏影像组学区分NSCLC假性进展的报道。

5 不足与展望

目前影像组学模型临床转化亟须解决的重要问题是增强模型的可重复性；部分研究设计仍有不足，如缺少独立验证集等。LAMBIN等[30]认为影像组学评分系统对规范影像组学研究具有积极作用。今后在相关研究中需进行规范设计，为发挥影像组学的临床应用潜力打下坚实基础。

综上，影像组学可将影像学数据转换为定量特征数据，量化肿瘤的时间与空间异质性，结合临床信息可更好地支持临床决策。随着技术的发展，影像组学在评估放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗NSCLC效果和预后预测中显示出巨大潜力，将成为帮助临床决策的有力手段。