结直肠癌影像组学研究进展

李盼盼，宋歌声，李厚颖，吴 瑞，李爱银*

(1.山东大学临床医学院，山东 济南 250014；2.山东第一医科大学第一附属医院 山东省千佛山医院放射科，山东 济南 250014；3.山东第一医科大学研究生院，山东 泰安 271000)

在中国，结直肠癌是最常见的消化系统肿瘤之一，发病率及死亡率均日益升高。目前肠镜下活体组织检查是诊断结直肠癌最有效的方式，但存在一定风险，如出血、穿孔等。目前临床亟须精准、无创的诊断结直肠癌的方法。传统医学影像学主要观察组织的形态改变。影像组学能提供图像中肉眼无法识别的深层定量特征，弥补传统影像学方法的不足，为结直肠癌术前分期、制定治疗方案、疗效及预后评估提供依据。本研究围绕影像组学在结直肠癌中的研究进展进行综述。

1 影像组学的概念及分析流程

影像组学指从图像中提取大量多维特征，通过高通量定量分析，应用自动化数据特征化算法，将ROI中的影像学数据转化为具有高分辨率、可发掘的空间数据[1]；其流程包括采集数据、分割图像、提取和选择特征、建立模型和共享数据各阶段[2]。

1.1 采集数据 获取图像是影像组学研究的基础。基于CT、MRI、PET/CT可获取大量影像学数据，随扫描方案、参数及后处理方法不同，影像学参数差异较大。为此北美放射学会(Radiological Society of North America, RSNA)和国家生物医学成像和生物工程研究所提出了定量成像生物标记联盟(Quantitative Imaging Biomarker Alliance, QIBA)[3]，旨在减少图像参数设置对影像组学分析结果的影响。

1.2 分割图像 分割图像为影像组学研究的关键。分割图像即将病变组织与正常组织分离。近年有多种分割算法用于标定肿瘤区域，不同算法的适用范围和条件各不相同。因此，制定标准化图像分割方法是未来一段时间迫切需要解决的问题。

1.3 提取及选择特征 提取特征即提取能鉴别正常图像与异常图像的特征信息。所提取的特征数据大致可分为4组：第1组为肿瘤强度特征，第2组为形状特征，第3组为纹理特征，第4组为小波特征。为防止过拟合，影像组学提取高维特征后，需采用机器学习或统计学方法删除不稳定特征,保留最主要特征。选择特征主要采取机器学习理论中的算法,如最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)、递归特征消除(recursive feature elimination, RFE)、最小冗余最大相关性(minimum redundancy maximum correlation, mRMR)及主成分分析法 (principal component analysis, PCA)[4]等。同时，收集临床特征及细胞分子水平特征，对相关特征与影像组学特征进行整合，可为诊断和治疗疾病提供更精确的信息。

1.4 建立模型和共享数据 庞大的数据库是预测模型的后盾。首先将采集到的数据分为训练集和验证集，利用训练集建立分类模型，以测试集评价模型的分类能力；再以该分类模型对新数据进行预测。数据共享可更充分利用现有数据资源，减少财力物力浪费。

2 影像组学在结直肠癌中的应用

2.1 诊断结直肠癌

2.1.1 结直肠癌分期 对于早期(T1～T2期)结直肠癌，手术切除是最常用的治疗方法；而对于局部进展期(T3～T4期)病变，多先行新辅助放射及化学治疗(简称放化疗)，之后再行全系膜切除术。准确分期有助于制定合理的治疗方案[5]。LIANG等[6]观察494例原发结直肠癌，基于CT图像提取16个影像组学特征，以ROC分析上述特征区分Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌的效能，结果显示其对于训练集和验证集的 AUC分别为0.792和0.708。

2.1.2 诊断结直肠癌淋巴结转移 淋巴结转移是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素[7]。术后病理是评估淋巴结是否转移的传统方法，而术前评估结直肠癌淋巴结转移对于确定是否需要施行新辅助放化疗及手术切除尤为重要。HUANG等[8]自326例原发结直肠癌患者的门静脉期增强CT图像中提取24个对淋巴结状态有预测作用的影像组学特征，结合临床指标建立列线图(Nomogram)分析淋巴结状态，结果表明Nomogram预测淋巴结转移价值较高，对制定术中淋巴结清扫方案具有指导意义。

2.1.3 评价结直肠癌的基因表达KRAS/NRAS/BRAF三种基因中，任一基因突变均预示患者对于抗表皮生长因子抗体(epidermal growth factor receptor, EGFR)西妥昔单抗、帕尼单抗缺乏反应[9-11]。2016年起，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建议，对所有疑似或确诊转移性结直肠癌患者均应行KRAS/NRAS/BRAF突变检测。YANG等[12]发现最大化摄取值及一阶、二阶特征的均匀性等影像组学特征与结直肠癌KRAS/NRAS/BERAF基因表达密切相关，由其中3个影像组学特征组成的影像组学标签可用于鉴别结直肠癌基因突变，其曲线下面积(area under the curve， AUC)、敏感度及特异度分别为0.869、0.757和0.833，可由此筛选对西妥昔单抗和帕尼单抗缺乏反应者，避免无效治疗和医疗浪费。微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)结直肠癌由DNA错配修复活性丧失而引发，相比微卫星稳定(microsatellite stability, MSS)结直肠癌，MSI结直肠癌的生物学行为更具惰性、预后更佳，但5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU)对MSI结直肠癌的治疗价值有限。GOLIA PERNICKA等[13]基于198例结直肠癌CT图像提取93个与结直肠癌MSI状态有关的特征，联合临床特征建立预测模型，并绘制其预测MSI结直肠癌的受试者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线，其AUC为0.79、敏感度为0.316、特异度为0.925，提示术前CT影像组学预测MSI状态可增加临床评估的特异性，有助于制定个体化治疗方案。上述研究表明，影像组学特征能反映肿瘤细胞分子水平特征，推动分子影像学发展。

2.1.4 无创评估结直肠癌生物学特征 结直肠癌的生物学特征不同，其对于治疗的反应和预后亦存在差异。术前无创评估结直肠癌生物学特征有助于个体化治疗，提高患者生存率。MENG等[14]回顾性分析345例直肠癌，自术前多参数MRI中提取影像组学特征，建立组学模型，分别预测直肠癌淋巴结转移、肿瘤分化程度、Ki-67阳性肿瘤细胞比例、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor, HER-2)和KRAS-2基因突变状态，结果显示影像组学特征预测HER-2突变、淋巴结转移、肿瘤分化、KRAS-2突变及Ki-67阳性肿瘤细胞比例的AUC分别为0.696[95%CI(0.610,0.782)]、0.677[95%CI(0.591,0.763)]、0.720[95%CI(0.621,0.819)]、0.651[95%CI(0.539,0.763)]及0.699[95%CI(0.611,0.786)]，证实了基于多参数MRI的影像组学特征具有非侵入性评价直肠癌生物学特性的潜力。

2.2 评估结直肠癌治疗反应 新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术是治疗局部进展期结直肠癌的标准方案。新辅助放化疗结束后以及手术前均需再次评价局部肿瘤和淋巴结情况，以明确疗效，从而决定后续治疗方案。对新辅助放化疗疗效主要依靠影像科医师评估肿瘤及淋巴结大小、边缘及信号等，结果与医师经验密切相关，可重复性差。LIU等[15]分析222例直肠癌新辅助放化疗前、后MRI，获得30个最有价值的影像组学特征，联合新辅助放化疗后病灶直径预测新辅助放化疗效果，其AUC达0.975 6，表明通过影像组学可实现无创性预测新辅助放化疗后直肠癌可否达到病理完全缓解(pathological complete response, pCR)并可能免于手术治疗，为影像组学评估新辅助放化疗疗效研究提供了新的思路。张晓燕等[16]提取新辅助放化疗前后直肠癌及淋巴结MRI特征建立影像组学模型，发现其能有效预测新辅助放化疗后淋巴结转移。

2.3 预测结直肠癌预后 周围神经侵犯(perineural invasion, PNI)是结直肠癌的独立预后因素之一，其存在表明肿瘤表型更具侵袭性[17]。PNI状态有助于筛选可自新辅助放化疗受益患者[18]。HUANG等[19]发现联合采用基于CT图像影像组学特征和CEA建立的预测模型可有效评估结直肠癌PNI风险。根据PNI状态可对患者进行分层，有助于制定个体化治疗方案。梁翠珊等[20]基于563例结直肠癌CT图像提取58个影像组学特征，用于预测患者淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion, LVI)状态，结果显示影像组学特征与LVI状态存在相关性；而LVI与淋巴结转移相关提示患者预后不佳。

3 不足与展望

影像组学在结直肠癌中的应用越来越广泛，并取得了一定成果，但仍存在局限性：①肠道蠕动引起肿瘤运动是导致图像特征变异的因素之一，因此，影像学检查前应嘱患者做好肠道准备，以抑制肠道蠕动；②目前各研究所用扫描设备、图像采集和后处理方案、所用分析软件及研究方法未能实现完全标准化，导致结果各异；③人工分割肿瘤耗时费力，而自动分割难以保证精度，如何改进分割算法仍是需要面对的挑战；④影像组学研究需要大量影像学数据支持，对于少见类型的结直肠肿瘤，其发展受到限制；⑤影像组学特征与肿瘤基因表达关联的机制尚未明确。

作为一种新兴研究方法，影像组学融合影像、基因、临床等信息，已在诊断、治疗结直肠癌及评价疗效和预后等方面取得一定进展，并可减轻有创性活检给患者造成的痛苦。虽然目前影像组学仍面临挑战，相信随着人工智能技术的发展，影像组学联合其他各学科将推动影像医学向个体化和精准医疗方向迈进。