胰高血糖素样肽-1在药物成瘾中的作用及机制

张 乐，白 洁

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

1 胰高血糖素样肽-1

1.1 胰高血糖素样肽-1的来源和分布胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种肠促胰岛素激素，主要由L-细胞合成和分泌，L细胞主要位于肠的远端部分，即直肠、回肠和结肠。GLP-1在胰腺α细胞中也存在。GLP-1是一种由30个氨基酸组成的多肽，源自胰高血糖素或前胰高血糖素基因，再经前激素转换酶家族的酶调节内分泌激素前体并翻译后加工合成[1]。此外，在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中GLP-1也广泛存在，GLP-1是由位于尾侧脑干孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)内的前胰高血糖素原(pre-proglucagon，PPG)神经元合成，这些PPG神经元投射至多个脑区，NTS中产生GLP-1的神经元上行投射到与代谢和自主控制相关的前脑和脑干区域，如弓状核、下丘脑室旁核、延髓头端腹外侧区和背内侧下丘脑[2]。此外，GLP-1神经元还投射至与奖赏相关的脑区，如中脑腹侧被盖区(ventral tegmental areas，VTA)和伏隔核(nucleus accumbens，NAc)[3]。

1.2 胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)GLP-1通过激活胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)发挥其功能，GLP-1R是G蛋白偶联受体超家族中的胰高血糖素受体亚家族的成员。GLP-1R在胃肠道、下丘脑、胰岛、肺、心脏和肾脏等组织中表达。此外，在肌细胞、脂肪细胞和肝脏也发现了GLP-1R的表达。

1.3 胰高血糖素样肽-1的功能由于GLP-1在不同的组织表达，其功能也多种多样。GLP-1作为一种肠降血糖素，通过增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来维持葡萄糖稳态。在糖尿病前期和糖尿病患者中，膳食刺激的GLP-1分泌受到损害，进而血糖升高。糖尿病发生时可导致β细胞对GLP-1的生理水平起抵抗作用，而较高水平的GLP-1可以克服β细胞的抵抗作用，产生正常或接近正常水平的胰岛素分泌。……