组蛋白脱乙酰酶6脱乙酰催化域的底物蛋白及功能*

张 斌， 见文成， 蒋 凡

（山东大学齐鲁医学院 1基础医学院药理学系，2齐鲁医院放射科，3教育部和国家卫计委心血管重构和功能研究重点实验室，山东济南250012）

蛋白质的乙酰化修饰是蛋白功能调节的重要机制，影响细胞增殖、迁移、凋亡等多方面功能。靶蛋白的乙酰化状态受组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylases，HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）的共同调节。乙酰化和脱乙酰化状态失衡可影响细胞正常的生命活动。HDACs通过对组蛋白及某些非组蛋白的赖氨酸（lysine，Lys）残基脱乙酰化修饰，调控细胞的病理生理过程，参与多种疾病的发生发展。目前，在哺乳动物细胞中已发现了 18 种 HDACs，根据特性分为 4 类:I 类包括HDAC1、2、3 和8，主要使组蛋白脱乙酰化；II 类包括HDAC4、5、6、7、9 和10，与非组蛋白脱乙酰作用密切相关，被进一步分为 IIa（HDAC4、5、7、9）和 IIb（HDAC6、10）2 个亚类；III 类包括SIRT1～7，主要作用于非组蛋白底物；IV 类包括HDAC11。大量研究表明，HDACs 各亚型在不同疾病状态下发挥不同功能，因此，明确HDACs 亚型的特点对于了解疾病的发生机制及特异性药物的研发具有重要意义。

HDAC6 属于IIb 类HDACs，是家族中最大的亚型，含1 215个氨基酸残基，分子量约131 kD，酶活性依赖 Zn2+。HDAC6 结构独特［1］，包含 1 个核定位信号区（nuclear localization signal，NLS）、2 个保守的富含亮氨酸的核输出信号区（nuclear export signal，NES）NES1 和NES2、8 个连续的含丝氨酸-谷氨酸的十四肽（Ser-Glu-containing tetradecapeptide，SE14）重复序列、2 个串联的脱乙酰催化域（deacetylase catalytic domain，DD）DD1 和DD2、1 个锌指泛素结合结构域（zinc-finger ubiquitin-binding domain，ZnF-UBP）及1个动力蛋白马达结合域（dynein motor binding domain，DMB）。虽然结构中存在NLS，但是在NES 和SE14的作用下，HDAC6主要定位于胞浆中。DD1和DD2 是HDAC6 的酶活性区域，均有使底物蛋白脱乙酰化的活性，其中DD2 的功能特征较为明确，是HDAC6 选择性抑制剂的作用靶位［2］。……