肝血窦作为肝脏发育驱动因素的新认识

王嘉睿 詹淑华 马世武

肝损伤后的再生一直是肝病领域关注的问题，许多研究从不同方面探寻肝脏发育和再生机制，其中肝血窦及相关细胞、细胞因子和调控信号在该过程中的作用也是研究的热点[1-2]。

中胚层能够发育成血液细胞，而内胚层能够发育成肝脏细胞。来自心脏中胚层的信号可以启动肝脏的发育，并且肝脏的形态形成和生长需要内皮细胞的调控[3]。在小鼠研究中，胚胎肝发育到8.25 d时(E8.25)，内皮细胞通过Wnt和Notch信号调控，诱导来自内胚层的肝母细胞的分化和增殖[3]。小鼠胚胎肝内新生血窦和原始血管结构在发育到E9.5和E10.5之间开始连接起来，以引导可迁移肝细胞的定位，并建立起肝脏构架。在肝脏发育的初始阶段，肝细胞生长因子(HGF)对肝脏的扩增并不是必需的；而在肝脏发育的后期，主要是在E14.5之后，缺乏HGF表达会导致胚胎死亡[4]。 因此，在E10.5和E14.5之间，驱动肝脏指数增长的因素还不完全清楚。

Lorenz等在2018年发表的论文中提出了一个新颖而简洁的机制来解释胚胎肝生长和控制它在E11.5和E13.5之间的血管分泌信号(图1)[1-2]。 他们研究发现，通过血液灌注对肝脏血管系统的体内控制以及肝窦内皮细胞(LSECs)的体外机械拉伸实验，揭示出来源于LSECs的β1整合素和血管内皮生长因子受体3 (VEGFR3) 参与了发育中的肝脏生长和存活。选择性内皮细胞β1整合素或VEGFR3基因缺失的小鼠的肝脏较小，且肝脏内皮机械转导功能也是缺失的，这证实了LSECs在肝脏发育中的关键作用。

在E10.5时，肝血窦形成并可检测到造血细胞浸润的第一征象。……