无菌药品GMP认证后的生产现场质量管理分析

张永宏

(哈药集团制药六厂，哈尔滨 150056)

按照国家最新版本的GMP要求，无菌药品企业早在2013年12月30日起就必须强制性实施全新要求，通过与欧盟GMP标准的接轨来不断提升无菌生产洁净级别，从药品生产质量管理的软件与硬件方面进行全方位提升。在这种背景下，对整个无菌药品领域而言是一次调整，必须结合生产现场质量管理来实现既定的管理目标。强制性实施GMP(药品生产质量管理规范认证)，不仅是国家对药品生产企业的一种检查和监督手段，同时也是整个药品监督管理工作的核心内容。

1 无菌药品的概念及分类

1.1 概念

无菌药品主要是要求没有任何活体微生物存在于药品内，也就是指在法定的药品标准中有无菌检查项目的药品。在无菌药品的制作过程中，为了能够实现药品中没有任何活体微生物，需要采取多种多样的手段来确保药品不被微生物污染。特别是在GMP认证提出后，对无菌药品的生产现场质量管理工作更是提出了较高要求。

1.2 分类

现阶段的无菌药品，通常分为两类，一类是“最终灭菌”的无菌药品。该药品具有较强的耐热性，可以通过热处理的方式来对制作过程中可能会出现的各种微生物进行精准去除。在技术选择过程中，通常采用湿热灭菌法，如大容量注射剂、小容量注射剂。另一类为“非最终灭菌”的无菌药品，它在生产工艺制作过程中的内包环节完毕后没有一个单独的灭菌过程。它的无菌性主要是借助整个生产环节中对各个工序的无菌控制来最大程度地减少在生产过程中可能会出现的微生物污染。此类无菌药品常见的有粉针剂、冻干粉针，等等，也有部分小容量的滴眼液、注射剂、无菌原料药，等等，它们也属于“非最终灭菌”药品。

在无菌药品的生产手段选择过程中，要根据药品的工艺开发过程以及品种来进行选择，最常见的办法就是“最终灭菌”，以确保整个药品的无菌特性。一系列不当的灭菌会引发副产物的出现，如果处理不当，将会使灭菌产生负面影响。当热度不恒定时，要通过除菌过滤以及无菌生产的方式来进行生产和质量监控，但这种方式很容易产生高成本、低安全的效果。

2 GMP下的无菌药品生产

2.1 GMP条款解读

在最新版的GMP中，第138～148条对验证文件管理等方面提出了更高的技术要求。在实际无菌药品生产过程中，要做好验证与再验证工作的总体规划，完善公共设施，不断提升工艺验证水平、系统验证能力、清洁验证能力、设备验证能力，确保各项工作都能够顺利开展，进而为工艺参数、重要变量的稳定性与可靠性提供基础，最大程度地减少药品的返工率和复检次数，从本质上对产品质量进行提升和完善。

2.2 原装包材料质量的控制

无菌药品在GMP认知背景下的质量关键是原辅包材的质量，一旦原辅包材的质量发生变化，一定会影响到整个无菌药品的质量。因此，在GMP认证的管理下，原辅包材必须要通过相关工艺验证，并以各种验证数据作为支撑，坚决杜绝任何变更。如遇到必须变更的情况，必须要逐级上报药品监督管理部门，并遵循科学化、规范化、合法化原则在验证过程中对工艺参数进行调整，直至验证结束。同时，生产管理者还应将经过验证的结果在最短时间内编制成工艺文件并落实到相关生产部门。如果这其中发现了质量问题，相关部门必须将所有信息反馈给上级部门，最大程度地避免危害扩大，在确保车间防控措施可行、有效的同时减少经济损失。

3 GMP背景下的无菌药品生产现场质量管理

3.1 强调人员培训与文件管理

在无菌药品GMP 的管理认证过程中，往往会由于企业接触时间尚短、单位人员有限等原因而造成管理文件编写出现各种各样的瑕疵。无菌药品的车间生产是不断变化且连续的，对于一些不周全的程序和流程必须要在最短时间内进行完善，并将最终资料以文件形式进行保存，以满足GMP管理的发展需求。对于已经通过认证的管理文件，更要加强调执行力，对于无视制度的生产员工必须要及时进行批评教育，对于严重违规的员工要从制度和经济上进行双重惩处，以示他人。车间应定期或不定期组织生产人员对一线进行检查，其内容应包括生产区域的卫生维护、生产过程中的防尘情况，设备、容器、物料品种等都应有明确的状态标识。无菌药品GMP认证后的生产现场质量管理还需对新入岗的人员进行专业考核培训，对于不合格的员工要重新进行培训，直到考试合格为止，否则坚决不批准其参加相关的无菌药品生产工作。

3.2 对生产现场质量风险进行管理

无菌药品GMP认证下的生产现场质量管理可分为五个级别：一级。严格按照公司的相关操作要求进行生产，对产品质量及相关的核心价值属性进行保障，一旦出现偏差必须要及时进行纠正与调整，最大程度确保整个无菌药品的生产进度不受影响。二级。出现与企业SOP规定不符的情况，但所呈现的各种质量风险并不会对无菌药品的内在核心价值造成威胁与伤害，可以在全员的积极防御与挽救下作出调整，但产品的生产进度以及产品生产时间可能会受到影响。三级。不符合质量管理规定，但所生产的无菌药品内在质量缺陷并不会对整个过程造成严重威胁，对于关键产品的质量安全所产生的影响也比较小，但在挽救与调整后需要中断一段时间的生产。四级。该级别的生产过程违反了药品法的相关操作，种种制约也会对整个药品的核心质量与生产带来较大威胁，而且能够采取的挽救措施概率也十分渺茫，处理不当将会面临长时间的停产等情况。五级。这个阶段的生产现场质量管理已经严重违反了GMP与相关药品法的操作要求，一方面会影响整个无菌药品的生产流程计划，另一方面会对产品的核心价值属性产生严重影响，不仅导致停产几率较大，而且无法进行挽救与纠正的几率也会很大。

针对上述的对应等级，可以从如下几方面来进行处理：当风险系数小于4时，通常将这个阶段归纳为忽略风险或稍微风险的类别。采用措施：无需采取任何一种挽救措施进行大规模调整，但在现场质量管理过程中必须要对问题进行详尽记录。当风险系数在4～10时，通常将这个阶段称为一般风险识别阶段。采用措施：采取积极手段来进行相关风险因素的调查与研究，并通过评价其内部风险的潜在威胁指数来进行数量加强的取样检验，直到整个指标无明显影响方可进行后续的生产操作。当风险在系数11～16时，需要将其列入到重大危险中。采取措施：对偏差进行及时处理，通过启动紧急预案来挽救可能会产生的质量风险系数，并对相关内在风险进行查找和研究。通过纠正相关手段来制订有的放矢的实施手段，对已经出现各类生产问题的无菌药品或无菌药品样品进行严格地质量控制管理，并进行统一回收和消除，当指标合格时方可予以放行，同时做好相关考察阶段的工作。当风险系数在21～25时，应归类于特大危险。采取措施：及时停产，相关无菌药品全部作废并销毁，杜绝继续生产并及时做出调整。