药品生产企业产品质量回顾分析的研究与探讨

唐会英 谢检香 黄娟 江西青峰药业有限公司

近年来，由药品质量不过关所引起的药害事件频频发生，给社会造成了巨大的损失。药品是一种特殊的商品，其质量的好坏与人类的生命健康息息相关，是国家十分重视和关注的民生问题。我国GMP中新增了质量受权人和进行产品质量回顾分析的规定。

一、质量回顾分析概念

（一）产品质量回顾分析

产品质量回顾（Product QualityReview，简称PQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。通过对产品质量的诸多影响因素（如：原辅料、工艺、设施、环境，以及中间控制参数、成品检验结果以及稳定性数据等）的定期回顾，形成书面报告，以确定生产过程和质量控制手段的有效性，并能及时发现可能存在的问题，制定改进措施，以促进提高产品质量。具体应开展年度质量回顾分析的产品有：（1）常年生产、产量较大的品种；（2）高风险品种：如注射剂类产品、毒性药品、精神药品、麻醉药品、放射性药品、血液制品、疫苗等。

（二）ICH Q7、欧盟GMP、我国GMP中关于质量回顾分析的内容的对比

ICH Q7A在第二章第五节对产品质量审核的内容规定如下：（1）关键工艺控制以及原料药关键测试结果的审核；（2）所有不符合既定质量标准的产品批号的审核；（3）所有关键的偏差或违规行为及有关调查的审核；（4）任何工艺或分析方法变动的审核；（5）稳定性监测的审核；（6）所有与质量有关的退货、投诉和召回的审核；（7）整改措施的适当性的审核。

在综合考虑我国实际情况的基础上，我国GMP中关于产品质量回顾分析的部分借鉴了《欧盟人与兽用药品生产质量管理规范》中的内容。新版GMP中规定药品生产企业进行质量回顾分析的内容如下：（1）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（2）关键中间控制点及成品的检验结果；（3）所有不符合质量标准的批次及其调查；（4）所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（5）生产工艺或检验方法等的所有变更；（6）已批准或备案的药品注册所有变更；（7）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（8）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；（9）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（10）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；（11）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（12）对委托生产或检验的技术合同的回顾分析，以确保内容更新。新版GMP中规定的应进行质量回顾分析的内容，相较于Q7A来说，更为全面和完整。其在Q7A的基础上扩充了原辅材料变更；新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对委托生产或检验的技术合同的回顾分析等内容。

二、对企业实施质量回顾的情况分析及改进对策

（一）药品生产企业GMP实施过程中质量回顾分析的基本情况

质量风险分析应侧重于分析出错的可能性和危害，对所确定的风险进行预估，最后将已鉴定和分析的风险与给定的风险标准进行比较，用定性或定量的方法确定风险的可能性和严重性。企业对一个时段的产品质量指标进行常规统计学处理，但未进行数据分布检验，对统计学偏离数据未进行分析。有逻辑关联的项目间数据发生的逻辑偏离未进行原因溯源及分析。对数据变化趋势未进行判定和分析，对统计数据分布的偏度、峰度系数未计算与分析。部分回顾性质量统计结果未纳入偏差分析和风险评估之中。

（二）提升质量回顾分析水平的建议

1.规程应覆盖产品的出厂前质量数据和上市后流通及监测评价情况

新版药品GMP中规定应进行质量回顾分析的内容，与Q7A相比较来说更为全面和完整因此规程应覆盖对一年来每批产品的质量参数的汇总统计，对原辅料、工艺、关键设备、检验方法、重要操作参数等变更前后批次应分别统计，并比对确认变更前后质量指标的一致性。对留样观察的指标进行统计，比较观察参数的变异情况。对稳定性考查数据进行统计，与出厂数据进行比较，稳定性考查数据间进行比较。对投诉、召回、发生ADR报告集中的批次的质量数据分别进行统计分析。

2.质量回顾分析的数据汇总统计

对于有统计学意义的产品质量数据进行汇总统计，如出厂检验、稳定性考查、留样观察、关键变更前后的不同质量指标分别进行汇总统计，绘制统计图表，并对数据的分布进行分布检验。采用SPSS或Excel计算统计学参数，如均数、标准差、偏度系数、峰度系数等。将每批样品中有逻辑关联性的项目数据对照列表，如含量、溶出度、释放度、含量均匀度等。将发生投诉、召回、A DR报告集中的批次的出厂质量数据与留样再测或市场样品再测数据对照列表。

3.质量数据分析

对有统计学意义的数据依据分布进行分析，考查生产、检验的稳定性。查看数据偏度系数SK，SK等于0为正态分布，SK大于0分布右偏，SK小于0分布左偏，SK绝对值大于2σ则不是正态分布。查看峰度系数K，K等于0为标准正态分布，K大于0则峰高，数据集中度高，K小于0则峰低，数据分散性大。如SK接近0，K大于0，则生产、检验、变更等未出现严重偏离，其质量数据仅受随机误差影响，则样本数据分布应接近正态分布，SK的绝对值大于2σ则不是正态分布，说明生产、检验过程可能发生较大偏离或变更事项对结果有较大影响，需进行原因溯源分析。利用SK的数值考查数据的分布形态，进行左偏或右偏趋势判定，确认质量数据的走向趋势，并对趋势进行溯源分析。

对有逻辑关联性的项目进行逻辑关联性分析，如同批药品的含量与溶出度或释放度或含量均匀度数据进行比对，数据偏差若超出实验误差范围，则某种测定数据可能存在系统误差，应予关注，并进行溯源分析。

三、结语

因此，必须坚持产品质量回顾分析这项工作的常态化，以促进药品生产企业不断提高质量意识和质量水平，使得企业的长远发展、良性发展得以实现。