向免疫系统学习

袁越

2020年诺贝尔化学奖颁给了两位女科学家，奖励她们发明了一种名为CRISPR-Cas9的基因编辑技术。这项技术的灵感来自细菌，它们在漫长的进化过程中发展出了一套类似高等动物免疫系统的基因剪切机制，用于对付环境中无所不在的细菌病毒。

具体来说，每次有病毒来袭时，细菌就会将来犯之敌的DNA切成碎片，选取其中最典型的一个小片段作为标记物，整合到自己的基因组当中。随着入侵病毒的种类越来越多，这些标记物越积越多，这段DNA序列也越抻越长，就好像在一根竹签上不断添加小肉块一样，最终的结果就是一段名为CRISPR的基因序列。这段序列很像是一本花名册，上面记录着所有来犯之敌的姓名和属性。如果这个敌人以后还敢再犯，细菌便可以迅速地从这个花名册中找出相应的标记物进行比对，然后派出一个名为Cas的酶，将入侵之敌的DNA切断。

两位女科学家搞清了细菌的这套“免疫系统”的工作原理，然后将其稍加改造，制成了这把CRISPR-Cas9基因剪刀。从此，只要科学家知道了目标基因的一小段序列，就可以很方便地在实验室里制造出一把特定的基因剪刀，把目标基因切断。这把剪刀大大降低了基因操作的难度，使得遗传学研究进入了一个崭新的时代，诺奖可谓实至名归。

类似地，曾获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的癌症免疫疗法，其灵感则来自哺乳动物的免疫系统。在一般人眼里，免疫系统是用来对付外来病原体的，但其实这套系统还具有很强的抗癌能力，绝大部分癌细胞都是被免疫系统识别并杀死的。但是，其中一小部分狡猾的癌细胞会把自己伪装起来，躲过免疫系统的攻击，癌症就是这么来的。所以，科学家们只要想办法揭开癌细胞的伪装，就能借助免疫系统强大的攻击力，把癌细胞消灭掉。

那么，人体免疫系统究竟是如何识别癌细胞的呢？加拿大多伦多大学的丹尼尔·卡瓦略（Daniel Carvalho）教授及其同事在2020年10月21日出版的《自然》（Nature）杂志上刊登了一篇论文，揭示了其中的秘密。

众所周知，人体免疫系统的重要功能就是对付入侵病毒，即使不能直接将病毒杀死，也必须将感染了病毒的细胞杀死，避免病毒扩散。世界上的病毒有很多种，我们可以按照病毒基因组的特征将其分成DNA病毒和RNA病毒这两大类，其中RNA病毒又可分成单链RNA和双链RNA两类。正常情况下，人体细胞是不生产双链RNA的，于是免疫系统进化出了一个名为MDA5的预警系统，只要发现双链RNA的踪迹，这套系统立刻就会被激活并发出警报，把免疫细胞召集过来，杀死感染了双链RNA的人体细胞。

因为病毒是最古老的寄生生物，所以这套防病毒的机制已经存在很久了，威力极其强大。癌症是多细胞生物出现之后才有的一种新型疾病，抗癌系统可以把癌细胞伪装成感染了病毒的人体细胞，识别并消灭。

這套机制此前就已知晓，但科学家们一直不知道抗癌系统是如何伪装癌细胞的，卡瓦略教授的这篇论文为我们揭开了秘密。

熟悉人体遗传学的读者都知道，人类基因组里有很多高度重复的DNA序列，它们显然不能编码蛋白质，也不具备任何基因调节功能，科学家们一直不知道它们是做什么用的，因此一直称它们为“垃圾DNA”。卡瓦略教授发现，这些垃圾DNA竟然是祖先们留给我们的抗癌武器，它们就是抗癌系统用来伪装癌细胞的工具。

简单来说，当一个细胞发生癌变时，该细胞基因组里的这些DNA重复序列就会被激活，并转录成相应的双链RNA。这种双链RNA和病毒特有的双链RNA非常像，MDA5预警系统无法分辨，便会一视同仁，将其视为病毒入侵的标志而发出警报，招来免疫细胞将其杀死。

这套系统的聪明之处就在于，人类不必专门为癌细胞进化出一套防御机制，只要借用古老的防病毒系统就可以对付癌细胞了。

但是，故事讲到这里还远未结束。因为健康的人体细胞有时候也会生成少量双链RNA，这是细胞新陈代谢过程必不可少的一部分，虽然不多见，但也时有发生。为了防止MDA5预警系统乱发警报，人体又进化出了一个名为ADAR1的RNA酶，其作用是将细胞新陈代谢产生的双链RNA破坏掉。这样一来，MDA5预警系统找不到双链RNA，就不会乱发警报了。

我们可以将ADAR1酶看成是一套保险机制，其作用就是制约MDA5预警系统，不让它过分强大。没想到，这套保险机制被少数癌细胞利用了。这些“聪明”的癌细胞学会了在适当的时候分泌ADAR1酶，将细胞内出现的双链RNA分解掉。这样一来，人体内的整套癌细胞预警机制就都不起作用了，于是癌细胞躲过一劫，开始大量繁殖，其结果就是癌症。

此前曾有科学家发现，很多癌细胞都会分泌ADAR1酶，他们不知道这是为什么，卡瓦略教授的这篇论文终于揭晓了答案。

这项研究意义很大，有助于科学家们研发出具有针对性的药物，剥去癌细胞的伪装，从而让抗癌药物更好地发挥功效。比如，有一种已经被美国FDA批准的表观遗传学抗癌药物正是通过促进癌细胞分泌双链RNA来抗癌的，但在使用过程中发现癌细胞会进化出抗药性，从而降低治疗效果。

如果我们在使用这种抗癌药的同时， 再加入一种能够抑制ADAR1酶活性的药物，也许就能够提高这种抗癌药物的疗效。

这个例子充分说明，仿生学是科学家手里最可靠的武器。想想看，地球生命已经进化了40亿年，所有能活到今天的生物都身怀绝技，它们肯定还有很多秘密我们尚未知晓，还有很多绝招我们没有学到。

一旦我们掌握了这些秘密，就能想办法将其改造成我们需要的工具，用来造福人类。