肺结核患者结核杆菌耐药情况及耐多药结核病的危险因素

于海娟，赵 梅，王佳月，符 婷

(海南省第三人民医院 1. 急诊科； 2. 感染科； 3. 医院感染控制科，海南 三亚 572000)

肺结核是一种严重危害人类健康的慢性传染病，其病程较长、治疗费用较高、药物不良反应较大，已成为全球重大的公共卫生和社会问题[1-2]。我国结核病防治规划已实施多年，大批结核病患者被发现和治疗，有效遏制了结核病传播和流行的势头。但由于抗结核药物的广泛使用，尤其是不规范使用，导致耐药结核病的发生和传播。耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB)是指至少对异烟肼和利福平耐药的结核病，我国每年新发MDR-TB达12万例，占全球每年新发MDR-TB的25%，是全球第二大MDR-TB的高负担国家[3-4]。目前，MDR-TB的发生机制尚未明确，不同国家和地区影响MDR-TB发生的危险因素存在明显的差异[5-6]。评价肺结核患者的耐药情况有助于改变和调整疾病控制方案，是目前我国MDR-TB防控的重中之重。本研究通过调查468例肺结核患者的耐药情况，分析发生MDR-TB的危险因素，旨在了解本地区MDR-TB感染的现状，并为科学制定防治措施提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月1日—2018年6月30日海南省第三人民医院和三亚市疾病预防控制中心收治的肺结核患者。纳入标准：(1)所有肺结核患者均经痰结核分枝杆菌培养阳性；(2)无精神疾病史，与调查人员沟通无障碍，同意签署知情同意书者。排除标准：生活不能自理者，不能配合本次研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 采用回顾性研究方法，收集患者的相关资料，主要包括患者的性别、年龄、婚姻状况、文化程度、户籍、抗结核治疗史、肺内是否出现结核空洞、距首次抗结核治疗时间、结核病接触史等情况。

1.2.2 痰结核分枝杆菌培养及药敏试验 采用BACTEC MGIT 960全自动分枝杆菌快速培养药敏仪，根据《结核病诊断实验室检验规程》[7]进行结核分枝杆菌培养及菌种鉴定，菌种鉴定培养基为对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)，PNB和TCH由中国珠海贝索实业公司生产(批号:P130329)。药敏试验采用比例法，检测4种一线抗结核药物异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)和2种二线药物氧氟沙星(OFX)、卡那霉素(KM)，药敏试剂由美国BD公司生产(批号:7074935)。

1.2.3 结果判读标准 敏感：当分离菌株对检测的6种抗结核药物均敏感时称为“敏感”，耐药：对检测的任一种或一种以上的抗结核药物耐药时称为“耐药”，耐多药：至少同时对异烟肼和利福平2种或2种以上抗结核药物同时耐药，广泛耐药：除同时耐异烟肼和利福平外，还同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析。计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素分析MDR-TB感染的相关危险因素，并筛选出有统计学意义的因素进行多因素logistic回归分析。P≤0.05为差异有统计学意义。资料记录通过双录入方式建立数据库，进行逻辑校错和双重核查。

2 结果

2.1 基本情况 2011年1月1日—2018年6月30日海南省第三人民医院和三亚市疾病预防控制中心共收治肺结核患者493例，最终纳入468例，其中男性292例，女性176例，年龄18～76岁，平均年龄(43.85±8.36)岁。

2.2 不同肺结核患者耐药类型 468例患者中，初治患者365例，复治患者103例。347例对6种药物全部敏感，121例至少对1种药物耐药，总体耐药率为25.85%；耐多药者56例，耐多药率为11.97%；广泛耐药者15例，广泛耐药率为3.21%。总体耐药率、耐单药率、耐多药率和广泛耐药率初治患者分别为19.18%、12.60%、5.48%、1.10%，复治患者分别为49.51%、3.88%、34.95%、10.68%，复治患者总体耐药率、耐多药率和广泛耐药率高于初治患者，但单耐药率低于初治患者，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 不同肺结核患者耐药类型分布

2.3 不同肺结核患者检出结核分枝杆菌对6种抗结核药的耐药情况 6种抗结核药中，总体耐药率由高至低依次为：INH>RFP>OFX>EMB>SM>KM；初治患者耐药率由高至低依次为：INH>RFP>OFX>EMB>SM>KM；复治患者耐药率由高至低依次为：INH>RFP>EMB>OFX>SM>KM；一线抗结核药中，耐SM的病例最少，二线抗结核药中耐KM的病例最少。见表2。

表2不同肺结核患者结核分枝杆菌对抗结核药的耐药情况

Table2Drug resistance ofMycobacteriumtuberculosisto antituberculous drugs in different pulmonary tuberculosis patients

耐药类型初治患者(n=365)例数耐药率(%)复治患者(n=103)例数耐药率(%)合计(n=468)例数耐药率(%)耐INH4111.235048.549119.44耐RFP267.124846.607415.81耐SM113.011413.59255.34耐EMB123.291817.48306.41耐KM41.101110.68153.21耐OFX246.581615.53408.55

2.4 MDR-TB发生的单因素分析 病例组为56例MDR-TB患者，对照组为347例感染敏感结核分枝杆菌的肺结核患者。病例组与对照组的年龄、居住地、治疗史、结核病接触史、距首次抗结核治疗时间、有无结核空洞、有无治疗过程中断及首次治疗用药方式比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组的性别、民族、婚姻状况及文化程度比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

2.5 MDR-TB发生的多因素logistic回归分析 以是否发生MDR-TB为因变量，将单因素有统计学意义的项目：年龄、居住地、治疗史、结核病接触史、距首次抗结核治疗时间、有无结核空洞、有无治疗过程中断及首次治疗用药方式为自变量，按α=0.05水平将该8个因素进行多因素logistic回归分析，结果显示居住农村、复治、有结核空洞、治疗过程中断及首次治疗未联合用药是MDR-TB发生的独立危险因素，其OR(95%CI)值分别为2.316(1.604～5.118)、6.150(4.728～13.824)、3.219(2.405～8.627)、5.826(4.610～12.507)、2.508(1.813～5.646)。见表4。

3 讨论

控制肺结核是我国重大传染病防治工作的重点之一，近年来由于耐药性结核分枝杆菌的不断增加，尤其是MDR-TB的出现，给全球结核病防控工作带来了严峻挑战[8]。定期的药敏检测是临床诊断和治疗肺结核的重要指标，为制定合理的抗结核药物治疗方案提供可靠的实验室依据。本研究结果显示，468例患者的总耐药率、耐多药率和广泛耐药率分别为25.85%、11.97%、3.21%，与2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[3]显示总耐药率(36.8%)及2007—2008年耐药基线调查[9]显示总耐药率(37.79%)相比明显下降，但耐多药率高于全国流行病学调查(6.8%)及耐药基线调查(8.32%)。分析其原因可能是由于广谱抗结核药物的大量使用，使结核分枝杆菌的耐药谱发生了变化，导致耐多药率增高。本研究中初治患者总耐药率、单耐药率、耐多药率和广泛耐药率分别为19.18%、12.60%、5.48%、1.10%，复治患者总耐药率、单耐药率、耐多药率和广泛耐药率分别为49.51%、3.88%、34.95%、10.68%，复治患者总耐药率、耐多药率和广泛耐药率高于初治患者，与刘桑等[10]研究结果相符。复治患者耐药率较高与患者治疗依从性欠佳，不能规律用药，出现中断或间歇治疗等现象有关。因此，提高初治肺结核患者的治愈率，减少其复发及耐药性的发生，是防治MDR-TB的有效方法。本研究显示，在4种一线抗结核药物中，INH和RFP居于耐药顺位的前2位，而无论是初治患者还是复治患者，SM耐药率均较低，与应潜等[11]研究结果基本一致。我国《耐药结核病化学治疗指南2015》建议，低代氟喹诺酮类药物耐药时，可使用高代氟喹诺酮类药物，但不应作为治疗方案中的核心药物[12]。MDR-TB患者单一用药治疗效果欠佳，应采取以化学治疗为主的综合性治疗措施，才能提高治疗效果。

表3 MDR-TB发生的单因素分析[例数(%)]

表4 MDR-TB发生的多因素logistic回归分析

本研究对可能影响MDR-TB发生的相关因素进行单因素及多因素logistic回归分析，结果显示居住农村、复治、结核空洞、治疗过程中断及首次治疗未联合用药是MDR-TB发生的危险因素。居住农村是MDR-TB发生的危险因素，可见居住环境与MDR-TB的发生有关。其原因可能是农村医疗条件较城市差，缺乏肺结核防治知识，患病后未按规范治疗。余述凤等[13]研究也显示，居住地为农村是耐多药肺结核的危险因素(OR=3.114, 95%CI:1.573～4.167)，应提高肺结核相关知识的宣传教育。复治患者发生MDR-TB的危险性是初治患者的6.150倍，复治患者多来自农村地区，在治疗期间可能存在服药不规律，拖延至病情加重后才来专科医院治疗，导致发生MDR-TB的风险增高。高会霞等[14]对MDR-TB患者多因素分析表明，复治可能是导致患者耐多药的危险因素(OR=9.439，95%CI:4.317～20.639)。结核空洞患者的肺部病变较严重，空洞里往往有大量结核分枝杆菌，不断增殖并向外释放，易引起结核病的广泛传播，增加MDR-TB发生的风险。Mulu等[15]研究表明，肺结核患者肺内空洞越多，病变范围越广泛，发生耐多药的危险性越大(OR=1.90，95%CI:1.10～3.38)。患者治疗过程中断，未按时、定量、全程服药，容易导致病情反复，治疗不彻底，体内耐药突变菌逐渐发展成为优势菌，从而增加耐药风险和传播机会。Stosic等[16]对31例耐多药结核分枝杆菌感染患者和93例非耐多药结核分枝杆菌感染患者进行病例对照研究，结果显示患者治疗过程中断是MDR-TB发生的危险因素(OR=3.33, 95%CI:1.14～9.09)。首次治疗未联合用药容易造成患者多次反复治疗，从而增加了MDR-TB发生的风险。管红云等[17]研究发现，不规律用药患者发生耐多药的危险是规律用药患者的2.063倍。由此可见，MDR-TB发生的危险因素较为复杂，应争取早期发现、快速诊断、规范诊疗，以降低MDR-TB发生的风险。

综上所述，肺结核患者耐药率较高，以INH、RFP和OFX耐药为主，MDR-TB疫情仍然不容乐观，居住农村、复治、有结核空洞、治疗过程中断及首次治疗未联合用药是MDR-TB发生的危险因素，应积极开展耐药检测新技术和提高结核病实验室检测能力，规范临床治疗，制订个体化的治疗方案，从而减少MDR-TB的发生。