贝伐珠单抗联合mFOLFOX6与单独使用mFOLFOX6作为一线治疗用于RAS突变型不可切除的结直肠癌局限性肝转移的随机对照试验

评论者：潘杰斌（兰州大学第二医院结直肠外科，甘肃兰州，730030；E-mail：pansian05@163.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.05.024

［文献来源］TANG W T,REN L,LIU T S,et al.Bevacizumab plus mFOLFOX6 versus mFOLFOX6 alone as first-line treatment for RAS mutant unresectable colorectal liver-limited metastases:the BECOME randomized controlled trial[J].J Clin Oncol,2020,38(27):3175-3184.

目的：评估贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（mFOLFOX6）作为RAS突变型不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗的疗效。

方法：将2013年10月至2017年12月伴有RAS突变型不可切除的结直肠癌局限性肝转移患者随机分为mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗组（A组）和单独mFOLFOX6治疗组（B组）。肝转移灶的可切除性由本地的多学科讨论小组商讨决定。该研究的主要终点是肝转移灶经过治疗后转化为R0切除的比率。次要终点包括肿瘤反应、生存率和药物毒性。该研究采用区组随机法。

结果：符合条件的意向治疗人群包括241例患者。其中121例被随机分配到A组，另外120例被分配到B组。对于所有患者而言，总体中位随访时间为37.0个月。A组肝转移灶的R0切除率为22.3%（27/121），B组为5.8%（7/120），两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。A组客观缓解率（54.5%vs.36.7%，P＜0.01）、中位无进展生存期（9.5个月vs.5.6个月，P＜0.01）和中位总生存期（25.7个月vs.20.5个月，P=0.03）较B组更优。联用贝伐珠单抗增加了蛋白尿（9.9%vs.3.3%，P=0.04）和血压升高的发生率（8.3%vs.2.5%，P＜0.05）。

结论：与单独使用mFOLFOX6治疗RAS突变型初始不可切除的结直肠癌肝转移相比，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案可提高肝转移灶的可切除率、治疗有效率与延长生存期。

【评论】肝脏是结直肠癌远处转移最常见的部位，肝切除术是唯一的根治性方法，可使5年生存率达到40%～60%[1]。但由于转移灶的数目多、位置复杂，初次能施行根治性肝切除术的患者未达25%[2]。贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案是治疗转移性结直肠癌的标准方案。一项欧洲的多中心随机研究显示，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗结直肠癌肝转移的转移灶R0切除率为23%，总反应率为62%，中位无进展生存期为11.5个月，3～5级并发症为中性粒细胞减少症和腹泻（发生率分别为35%与14%）[3]。一项土耳其的多中心非随机对照研究表明，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗结直肠癌肝转移的3年生存率为44%，中位生存时间为33.6个月，肝切除组比未切除组有更高的3年生存率（61.3%vs.0%）和更长的无进展生存期(43.1个月vs.21个月，P＜0.0001)，行肝切除术后3年无复发生存率为8.3%，中位生存期为36.8个月[4]。上述研究虽为多中心研究，但不足之处是纳入研究对象较少，且没有针对RAS基因突变情况进行分组。Oki等[5]比较了mFOLFOX6联合贝伐珠单抗与mFOLFOX6联合西妥昔单抗作为一线治疗用于RAS野生型结直肠癌肝转移的治疗效果，两组中位无进展生存期比较差异无统计学意义（11.5个月vs.14.8个月，P=0.33），但西妥昔单抗对转移灶数目少且体积大的肿瘤治疗效果更佳。

该研究纳入RAS突变型结直肠癌局限性肝转移患者，采用区组随机法进行分组比较，结果发现贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案可显著提高RAS突变型结直肠癌肝转移患者的肝转移灶手术切除转化率，延长无进展生存期与总生存期。在安全性方面，所观测到的毒性比较温和，相较于对照组，贝伐珠单抗会增加蛋白尿和血压升高的发生率，但并不会增加出血和血栓形成的风险，且两组均无5级不良事件。该研究也存在一定的不足，首先，该研究为单中心研究，限制了证据的力度；其次，本研究的主要终点——肝转移灶R0切除的转化率，是长期治疗效果的替代指标；最后，并未对结直肠癌进展后的后续治疗做严格的规定，这可能会影响到患者总生存期。因此，评论者认为尽管目前非随机对照研究[4]及该单中心随机对照研究证实贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案可提高结直肠癌肝转移患者的治疗疗效，仍需要大样本、多中心的随机对照研究，以5年生存率和肝转移灶R0切除转化率两个指标作为主要终点，分别探讨RAS野生型和RAS突变型结直肠癌患者的治疗效果，从而更精准、可靠地评价贝伐珠单抗的治疗效果。

综上所述，结直肠癌肝转移患者的治疗要严格进行评估，符合初始可切除条件的，建议结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除。不能行根治性切除的，进行RAS基因的检测，若RAS表达为野生型，则选用西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案，若RAS表达为突变型，则选用贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案，治疗数周期后进行评估，符合条件的再行手术切除。