调节免疫应答在新型冠状病毒所致心肌损伤中的作用

胡恒境，刘 垚，姜志胜

(1.南华大学附属第一医院 心内科， 湖南 衡阳 421000；2.南华大学 心血管疾病研究所，动脉硬化学湖南省重点实验室， 湖南 衡阳 421000)

2019年12 月，湖北省武汉市暴发新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)疫情，后发现他处也有暴发。2020年3月2日国际病毒分类学委员会将新冠病毒正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)[1]。SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更强的传播能力和致病力[2]。感染SARS-CoV-2者除了出现典型呼吸道症状，还在一定比例患者中发现心脏损伤或加重既有的心血管病损害[2]。

SARS-CoV-2与中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)和SARS-CoV感染一样，感染者男性居多[3]。患有慢性基础疾病(如心血管疾病、 糖尿病等)者常常容易罹患重症新型冠状病毒肺炎，极大程度增加了患者死亡风险。在中国内地确诊的72 314例新型冠状病毒肺炎中，合并心血管疾病者占30%[4]，且病死率明显高于COVID-19合并其他疾病患者。对SARS-CoV-2导致心脏损伤患者和既有心血管基础疾病的感染者采取针对性免疫治疗，可加强对心脏的保护，降低病死率。

1 调节免疫细胞异常应答所致的心肌损伤

冠状病毒感染是诱发心肌炎的原因之一。SARS-CoV-2与SARS-CoV高度同源，具有相同结构域的突刺Spike-蛋白(S-蛋白)，诱导大量单核炎性反应细胞浸润心肌间质，表现为受损心肌细胞局部巨噬细胞向促炎性的M1巨噬细胞极化，促使粒细胞集落刺激因子表达，促进中性粒细胞募集，从而加速单核细胞及中性粒细胞的浸润，诱导心肌细胞凋亡[5]，这是引发心肌炎的重要因素，可在心肌局部甚至全部出现炎性反应，心脏MRI表现为心肌细胞弥漫性水肿，这在COVID-19患者尸检报告中已得到证实[6]。急性淋巴细胞白血病患者常常易受冠状病毒感染并伴随心肌损伤，这与大量粒细胞募集浸润心肌后产生大量细胞因子在局部堆积，诱导心肌细胞凋亡有关[7]。治疗急性淋巴细胞白血病药物6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤已被证实具有抑制S-蛋白募集粒细胞聚集的作用，降低细胞因子的产生及局部堆积，从而减少心肌细胞凋亡[8]。甲氨蝶呤是否可减少SARS-CoV-2所致免疫细胞异常应答的作用仍在观察之中。此外，在体外试验中发现，还有一些药物具有改善SARS-CoV所致宿主免疫细胞异常应答的作用，如肿瘤坏死因子转化酶抑制剂(TAPI-2)、IFN-α、IFN-a2b及IFN-1β。

2 小剂量皮质类固醇减轻心肌损伤

现已发现COVID-19患者体内高表达多种细胞因子(包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α)，并与肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶等心肌细胞损伤标志物升高呈正相关[9]。当机体受到SARS-CoV病毒攻击时，IL-6通过sIL-6R介导的反式信号通路启动促炎反应，诱导促炎细胞因子表达水平升高，激活TNF-α介导的细胞凋亡机制，以及直接诱导淋巴细胞减少，两者可共同促使肿瘤坏死因子α-转移酶(ADAM-17)升高，释放更多的IL-6R介导促炎反应，形成恶性循环，诱导和加重心肌损伤[10]。这与心源性猝死或恶性心律失常发生密切相关，心脏磁共振(MRI)常可见心房或心室心肌细胞坏死后纤维化，心肌瘢痕形成。小剂量皮质类固醇在SARS暴发期间广泛应用[11]，可通过减少多种细胞因子的产生，从而减轻免疫病理损害[9]。在感染急性期，小剂量皮质类固醇药物能降低细胞因子刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度反应，减轻sIL-6R介导的促炎反应，促进淋巴细胞增殖；同时还能减轻心肌细胞局部炎性反应，减少心肌损伤和改善坏死后心肌纤维化重构，从根本上减少恶性心律失常的发生[12]。因此，在SARS-CoV-2感染早期使用皮质类固醇能改善心肌损伤。

3 拮抗IL-6所致的心肌代谢损伤

正常心肌能量来源以脂肪酸代谢为主，当出现心肌受损或者心律失常时则以糖代谢为主。COVID-19合并糖尿病患者更易发生心肌梗死和心力衰竭，其原因与糖代谢异常导致炎性因子释放相关[13]，这也是肥胖者更易受SARS-CoV-2攻击的原因之一。IL-6是正常生命活动和疾病发生发展中的关键细胞因子[14]，在代谢紊乱和心血管疾病中发挥重要作用[15]，并受炎性细胞如粒细胞的调节。当发生致命性病毒感染时，IL-6表达水平持续升高，甚至高出基础值的100万倍，血浆乳酸水平随之增加，血浆脂肪酸和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)水平随之降低[16]，抑制胰岛素信号传导通路和胰岛素受体底物1磷酸化[17]，产生胰岛素抵抗，进而抑制心肌细胞氧化磷酸化，增加心肌糖酵解[18]，导致心肌细胞局部乳酸堆积，加重心肌细胞坏死和纤维化[19]。这个过程还伴随着中性粒细胞的大量激活及脱颗粒以及白细胞黏附分子的表达增加，促使心肌负性肌力增加，心功能不全加重。已有研究证实COVID-19合并糖尿病患者体内IL-6含量显著高于未感染SARS-CoV-2糖尿病患者[20]，提示IL-6所致糖代谢异常在COVID-19患者预后中扮演着重要角色。IL-6特异性抗体托珠单抗(tocilizumab)可能在调节SARS-CoV-2所致炎性反应相关的糖代谢异常中发挥作用，并且通过减低粒细胞募集而减少局部组织器官的浸润及细胞因子的堆积[20]。

4 拮抗IL-1对心肌的损伤

IL-1是促炎细胞因子，引起局部和全身性炎性反应的重要介质。机体感染病毒后可能通过激活NF-κB产生大量IL-1致组织器官坏死和纤维化，高表达IL-1是SARS-CoV-2感染的标志物之一。当机体遭遇感染，SARS-CoV-2病毒与Toll样受体(TLRs)结合，诱导IL-1产生，其表达水平随感染时间逐渐升高，并激活炎性反应小体[21]，诱导白细胞浸润心肌，促使心室重塑，心功能短时间内急剧恶化，这一过程可被IL-1抑制剂所阻断[22]。临床发现部分SARS-CoV感染患者应用甲基强的松龙治疗7 d后，IL-1表达水平基本恢复正常，患者临床症状趋于好转[23]。在大鼠模型上应用IL-1受体拮抗剂后，粒细胞浸润组织能力明显降低，抑制了SARS-CoV-2引起的炎性反应[24]。IL-1抑制剂对SARS-CoV-2感染伴心肌损伤患者是否有效，仍需要进一步探究。

5 JAK抑制剂减轻心肌损伤

JAK激酶家族是信号传导重要组成部分，JAKs和其下游的信号传导及转录激活蛋白(STATs)形成了重要的细胞因子信号传导途径JAK-STAT通路。JAK抑制剂通过抑制一种或多种JAK酶(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK3)活性发挥作用。JAK抑制剂通过阻断免疫细胞对外源信号反应，从而抑制和阻断细胞因子释放。AP2相关蛋白激酶1(AAK1)活性受JAK抑制剂调控[25]。AAK1一方面调节SARS-CoV-2与心肌细胞血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合，减少对心肌细胞的攻击[25]；另一方面还可通过减低血管紧张素2(angiotensin, Ang2)水平，降低肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angioten-sin-aldosterone，RAAS)活性，解除对ACE2活性的抑制，并改善SARS-CoV-2所致左室重构或扩张，以及心室收缩能力降低或丧失[9]。巴瑞替尼(baricitinib)是一种JAK抑制剂，通过抑制AAK1受体而调节SARS-CoV-2与心肌细胞ACE2受体结合，从而阻止病毒对心肌细胞攻击。巴瑞替尼或可作为SARS-CoV-2感染者改善心肌损伤的潜在治疗药物[25]。

SARS-CoV通过激活JAK2活化核因子κB(NF-κB)通路，产生相关细胞因子，导致心肌细胞损伤。通过阻断JAK2介导p65磷酸化/NF-κB通路，可有效降低SARS-CoV病毒所致的p65磷酸化和核移位[26]，减轻心肌重塑，降低心肌易损期心室敏感性，抑制室性心律失常发生[27]。娃儿藤碱(tylophorine)化合物是从植物中分离得到的生物碱，可通过抑制JAK2介导的炎性反应，阻断信号传导途径JAK-STAT通路，从而有效阻断SARS-CoV感染宿主心肌细胞[26]。此外，肌醇依赖性激酶1α(IRE1α)是一种内质网应激传感器，也可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT通路，其对SARS-CoV-2相关治疗正在进行体外研究。

6 小结

SARS-CoC-2常致心脏损伤，治疗上除了对新型冠状病毒肺炎进行处理，还应针对心脏损伤采取个体化治疗，其中包括积极预防和治疗并发症，适时行心血管康复及心理治疗。新型冠状病毒感染的肺炎目前仍没有特效药，免疫治疗已在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》修订中公布。临床研究发现经免疫治疗加常规治疗的新型冠状病毒肺炎患者出现体温下降，呼吸功能氧合指数改善，胸部CT病灶较前吸收。免疫治疗具有安全和特异的优势，但其对新型冠状病毒肺炎伴心血管损伤患者整体疗效仍需临床追踪观察，其免疫作用及机制尚须深入探索。期望在不久的将来研发出更多新型免疫治疗药物，从根本上消除SARS-CoV-2对机体造成的危害，改善患者预后及降低病死率。