肠道菌群在肥胖发展中的作用研究进展

程运杰，王晓丽，常向云 (.石河子大学医学院，新疆 石河子 8000；.浙江省立同德医院内分泌代谢病科，浙江 杭州 0000；.石河子大学第一附属医院内分泌代谢病科，新疆 石河子 8000)

肥胖及相关疾病的发病率逐渐上升，对人们的经济和生活造成很大的影响。理解肥胖的发生机制，对其预防和治疗会产生很大的帮助。研究显示肠道菌群与肥胖形成的关系密切，肠道菌群紊乱可引起机体的慢性持续性低度炎性反应、脂质代谢、肠道激素的分泌等，从而影响肥胖的形成。

随着经济的发展，肥胖人数在全球范围内大幅增加，一项涉及195个国家历时25年的研究显示，至2015年，全球肥胖儿童和肥胖成人数达1.077亿和6.037亿，自1980年超过70个国家肥胖人数翻一番，在2015年全球高BMI(Body mass index)致4百万人死亡、1.2亿人调整伤残寿命年，超过三分之二死于心血管疾病，而中国的肥胖儿童和成人均居世界首位[1]。肥胖是许多慢性疾病的危险因素，如糖尿病、心脑血管疾病、某些类型的癌症、非酒精性脂肪肝和慢性肾脏疾病等[2-5]，预计仅糖尿病引起的经济负担将从2015年的全球GDP的1.8%上升至2030年的2.2%[6]。尽管世界卫生组织(WTO)对肥胖采取了控制措施，但结果并不理想。肥胖症是机体营养物质摄入过多或能量消耗减少而导致体内脂肪堆积和明显超重的复杂慢性病,严重影响人们的身心健康。其作为一种能量代谢紊乱性疾病已经受到人们的重视。肥胖症的病因较复杂，目前认为与环境、遗传、生理、代谢、行为及心理等多种因素有关[7]。近年，随着生物医学技术不断发展，对肠道菌群的研究逐渐深入，有研究显示肠道菌群失调会增加肥胖、糖尿病、脂肪肝、代谢综合征等代谢性疾病的发生风险[8]。肠道菌群是处于动态平衡的生态系统，影响着机体的生理代谢、能量平衡与肥胖等疾病的发生[9]。而越来越多的证据阐述了肠道菌群与肥胖形成的关系及可能的机制。本文就当前肠道菌群与肥胖的关系研究进展作一综述。

1 肠道菌群概述

人们对肠道微生物的研究已有100多年的历史，人体肠道内的菌群是一个复杂的微生态系统，正常情况下与机体处于和谐共生的关系，保持机体健康状态。正常成人消化道细菌总数达1 014，是人体细胞总数的10倍左右，其编码的基因数量大约是人体自身基因的100倍，因此被称为人类“第二基因组”[10]。肠道内的优势菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门组成，构成了肠道菌群的97%以上。肠道微生物的组成受遗传、饮食、体重、药物、和宿主代谢状态的影响，同样，微生物又可分泌影响宿主代谢和能量贮存的分子，因此肠道菌群又被称为“内分泌器官”[11-12]。

2 肠道菌群与肥胖

肠道微生物在食物的消化、吸收、贮存中发挥重要作用，多项研究显示肠道微生物失调与肥胖及其相关疾病密切关联[8]。肠道微生物对膳食多糖有很强的降解能力，可以使宿主从食物中吸收大量的能量。BackhedF等研究发现，与普通小鼠相比，无菌小鼠的肥胖程度更低，将普通小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠，尽管摄食量减少了但无菌小鼠体脂增加60%并出现了胰岛素抵抗[12-13]。肥胖与肠道菌群结构改变有关。Clarke等用16S rRNA基因序列分析了饮食结构相同的同源遗传型肥胖小鼠(ob/ob)与非肥胖型小鼠(ob/+，+/+)，发现肥胖小鼠肠道内厚壁菌门较拟杆菌门丰度更高[14]，肥胖者肠道菌群中拟杆菌门/厚壁菌门的比例较非肥胖者显著降低[15]。肥胖人群与消瘦人群相比，肠道菌群的比例失调，同时细菌总数量及生物多样性也下降。LeChatelier等对169例肥胖患者与123例非肥胖患者的肠道菌群进行了比较，研究发现，两组个体肠道菌群丰度不同，肥胖人群肠道菌群的生物多样性较差，并伴有胰岛素抵抗和血脂异常[16]。将瘦受试者肠道菌群移植给肥胖、2型糖尿病患者，其发现肠道微生物多样性明显提高，肥胖、胰岛素敏感性明显改善[17-18]。有研究将肥胖称作一种“传染性疾病”，将同窝瘦鼠与同窝肥胖小鼠高脂饮食共同饲养，结果肥胖小鼠的肥胖表征得到了改善，而分析狗与其饲养家庭成员的肠道菌群，结果发现二者肠道菌群非常相似，这种“群体免疫”也许会在肥胖的预防方面发挥作用[19-20]。

3 肠道菌群在肥胖发生中的作用机制

3.1肠道菌群与慢性炎性反应：许多研究认为肥胖与全身持续性低水平炎性反应紧密相关，菌群失调诱发慢性系统性炎性反应，活化肥胖相关基因，影响肥胖及代谢紊乱的发展[21]。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是肠道革兰阴性细菌细胞壁的成分之一，肥胖使肠道菌群发生改变，使革兰阴性细菌增多。细胞裂解后释放出脂多糖，被机体吸收后，它所引起的慢性系统性炎性反应在肥胖及胰岛素抵抗等代谢性疾病的发生发展中起重要作用。当肠道菌群失调时，肠道内革兰阴性细菌增加，所产生的脂多糖(即内毒素)也会增加[15]。人类研究发现，饮食脂肪含量与血浆脂多糖浓度之间也存在显著的正相关性[22]。正常情况下肠道黏膜的完整性可以防止病原体的入侵，当高脂喂养的小鼠肠道菌群失调，使宿主肠道上皮细胞之间的紧密连接蛋白和闭合蛋白表达下降，肠黏膜通透性增[23]。另一方面动物和人类实验结果研究表明高血浆浓度LPS也会进一步破坏肠黏膜的完整性。当肠黏膜紧密连接的完整性受到损害，肠道通透性增加时，大量的LPS穿过肠黏膜被人体吸收，约为正常人的2～3倍，这种状态被称为“代谢性内毒素血症”[24-25]。LPS与LBP(脂多糖结合蛋白)和CD14形成复合物，作用于免疫细胞表面受体TLR4，激活Myd88/NF-κB信号通路，促进炎性反应因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)的释放，引起机体的持续性低水平的慢性炎性反应[26]。Cani等给大鼠注入小剂量的脂多糖，诱导出代谢性内毒素模型，4周后实验大鼠出现肥胖、脂肪组织炎性反应细胞浸润，肝脂肪变性、胰岛素抵抗等症状[24]。这与高脂饮食喂养的大鼠表现相同。而敲除CD14或 Toll样受体基因后，以上病理表现减弱[27]，而TLR-4信号通路在肥胖患者动脉粥样硬化形成中也起到了一定的作用[15]。因此肥胖与慢性低度炎性反应似乎是一个恶性循环的过程。脂多糖对肥胖及慢性炎性反应的影响还有其他途径，饮食诱导的肥胖小鼠出现瘦素抵抗，LPS在此过程中起了一定的作用，瘦素抵抗可引起食欲旺盛及体质量增加，并可能增加脂肪摄入和LPS浓度，诱导炎性反应[28]。

3.2肠道菌群影响短链脂肪酸在代谢中的作用：肠道菌群在结肠发酵难消化的膳食纤维的最终产物是短链脂肪酸(SCFAs)，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。在人类肠道中，SCFAs主要由厚壁菌门和拟杆菌门产生[9]，不仅作为直接的能量来源，而对脂肪组织、肝脏、骨骼肌等外周组织都能发挥作用，并有助于调节细胞周期，调控细胞增殖和凋亡，对肠上皮的生长和脱落、调节肠黏膜通透性具有重要意义。丙酸和丁酸可以通过不同的途径活化糖异生相关基因的表达，激活肠内葡萄糖生成，对全身葡萄糖的分布产生有益的影响[15，29]。丁酸盐通过影响紧密连接蛋白的合成，降低细菌易位，增强肠道屏障功能[9]。SCFAs可以刺激肠道肽的分泌，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)，这些因子参与能量控制、免疫、脂肪生成、炎性反应和癌症[30]。

G蛋白偶联受体41(GPR41，FFAR3)、G蛋白偶联受体43(GPR43，FFAR2)二者在肠内分泌细胞、肠神经元细胞、肠上皮细胞中均有表达[31]。SCFAs与GPR41结合促进末端回肠L细胞分泌PYY，PYY可以减慢肠蠕动，延长食物通过肠道的时间，增加肠道物质吸收，所以SCFAs产生增多也会增加脂质蓄积。当GPR41受抑制使PYY表达下降，加快肠道传输速率，减少了能量物质的吸收，降低肝脏脂肪的合成，GPR41缺乏的小鼠与无菌小鼠相比身体结构无明显差异，但比同种野生型小鼠更瘦[32]。而也有研究显示SCFAs与GPR41作用，减慢消化、增加饱腹感，降低饮食量、减低体重的作用[11]。丁酸盐和丙酸盐促进G蛋白介导的PYY和GLP-1在肠道中的分泌，促进脂肪细胞的脂解和脂肪的生成。SCFAs与GPR43结合促进肠L细胞分泌促胰素，促进胰岛素分泌降低血糖。GPR43基因缺陷的小鼠表现出葡萄糖耐量减低、胰岛素分泌减少等[33]。

瘦素是一代谢性激素，循环中的SCFAs，特别是乙酸和丙酸，可以通过激活GPR43促进脂肪细胞分泌瘦素，从而为下丘脑食欲调节中枢传达厌食信号，抑制食欲，机体减少摄食使体重减轻[34]。SCFA不仅作为一种能量物质参与机体脂质的合成，同样作为一种信号分子，在促进脂质的合成过程中起到了重要的作用。另外还可减少炎性反应因子的表达(如IL-6、TNF-α)，在免疫系统中也发挥着一定的作用[35]。

肠道菌群通过影响短链脂肪酸的产生，并通过不同的途径影响能量代谢。SCFAs作为信号分子进入血液和到达特殊器官的比例比肠道内的SCFAs是更重要[30]。另外，特殊的肠道微生物可以在一定程度上刺激产生肠内神经递质，并调节血液和大脑中神经递质的水平，调节食欲，并且有些递质与抑郁、焦虑、帕金森、阿尔兹海默症和自闭症等疾病有关[30]。

3.3益生菌干预对机体的影响：近十余年来，肠道微生物在疾病的发展中的研究取得很大的进展。益生菌的使用可能为疾病的预防和治疗带来新的方法。给予严重营养不良的儿童服用益生菌，可降低死亡率[30]。但不同益生菌对机体的影响可表现出不同的作用，加氏乳杆菌可以显著减少腹部内脏、皮下脂肪面积，降低体质量、腰围、臀围、BMI[36]。给小鼠喂养多形拟杆菌后血清中与肥胖相关的谷氨酸盐水平降低，补充多形拟杆菌可加速脂肪氧化分解，缓解高脂饮食所致体重增加[37]。也有研究表明肠道菌群作为一种环境因素可能促使肥胖的形成[13]。益生菌对机体的作用并没有得到更加成熟的研究，发酵乳杆菌、乳酸菌可能与体重增加有关，而植物乳杆菌和加氏乳杆菌与体重减轻有关，由于大部分关于益生菌的研究出现于食品行业，可能将益生菌的有益作用过于夸大。益生菌治疗湿疹可能会导致败血症，急性胰腺炎患者益生菌治疗，死亡率是安慰剂的2倍，所以益生菌的安全性及长期疗效性目前还没有大规模的实验证实[8]。

4 小结

代谢组学的发展极大促进了人们对肠道微生物的组成和活性与健康和疾病表型之间联系机制的研究。肠道微生物为人类健康提供了有益作用，最重要的作用是维持黏膜屏障的完整性，提供维生素等营养物质[38]或抵御病原体，共生菌群与黏膜免疫系统之间的相互作用对免疫功能的正常发挥至关重要。但微生物菌群失调是疾病的原因还是结果目前仍不清楚。肠道菌群对于维持人体健康十分重要，随着科学技术的发展，科研工作者也从多方面、多角度研究了肠道菌群在肥胖发展中的作用机制，并有了明显的进步，为肥胖的预防和治疗提供了新的思路与方法，也为肥胖所引起的2型糖尿病、高血压病、心脑血管疾病等预防和治疗提供了新的途径。目前肠道菌群的研究还处于发展阶段，其对肥胖的影响机制的已知和未知领域需要科研工作者进一步去研究探讨。肥胖是一个多因素影响的疾病，在与肥胖相抗争时要有广度有深度的研究，才能在此领域获得更远的发展。