氢气在疾病治疗中的应用

郝怡萌 谭永星

1 桂林医学院，广西桂林市 541004； 2 桂林医学院附属医院

作为世界上分子量最小和功能最丰富的化学元素，氢分子(H2)大量存在于水和有机化合物中，游离氢的数量却较为稀少。自从最初发现其功能以来，氢气已经被广泛应用于各个领域。20世纪70年代科学家首次报道氢气可作为自由基的清除剂应用于临床疾病的诊疗。为防止减压病，它常被用作深海潜水员的外来呼吸气体的混合物。世界各研究机构的动物研究和临床试验也表明，摄入适量氢气会减少氧化应激反应。氢气常作为气体用于临床，也可通过其他应用方式来产生作用，如注射用富氢盐水以及饮用富氢盐水等。氢气产生的副作用很少，因此使氢气成为针对心血管、脑血管、癌症以及代谢性疾病等疾病的新型治疗策略的理想候选药物。但是目前对于氢气治疗疾病的具体机制仍未完全明确，现阶段的实验与研究发现表明可能与其具有选择性抗氧化作用、减轻炎症反应和抑制细胞凋亡等有关[1]。

1 氢气的使用方式

目前，氢气用于疾病治疗的三种最常见的方式是：(1)吸入氢气，(2)注射富含氢气的盐水，(3)饮用富含氢气的水。因为氢气没有异味，很容易被病人所接受而吸入体内，所以通常可以通过鼻导管、面罩以及呼吸机轻松吸入[2]。氢气也可以通过高压将其溶解在生理盐水中，由于富氢生理盐水能够提供更准确的进入人体的氢浓度，因此可用产生富含氢气的盐水作为媒介进行静脉注射。而通过将已经电离的氢溶解在水中或通过在高压下将分子氢溶解在水中而产生富氢水，可以直接被作为饮用水供人体饮用。当然，还有其他形式的分子氢应用方式，包括局部用药和通过室内气体给药等方式。

2 氢气在疾病模型中的应用

2.1 氢气对器官缺血再灌注损伤的保护作用 有研究表明[3]，氢在缺血再灌注引起的脑缺血、肾损伤和心肌缺血再灌注损伤中均具有器官保护功能。因为当自由基或ROS(Reactive Oxygen Species，活性氧)积累时，会产生氧化应激反应，从而对组织造成严重损伤，而氢气能够特异性清除因为缺血再灌注或者炎症反应等原因产生的羟自由基(OH) 和过氧化硝酸盐(ONOO-)，从而减少自由基诱导产生的氧化产物并且减少ROS的产生，以达到清除目前人类已知最有效的氧化剂—羟基自由基的目的，并阻止脂质过氧化和细胞核 DNA 损伤，从而改善因缺血再灌注损伤导致的多种疾病。并且氢分子可通过调节巨噬细胞信号转导抑制LPS/IFNγ诱导的NO生成，从而改善炎症反应。

细胞的氧化应激和凋亡与缺血再灌注损伤密切相关，细胞内外源性基因酶类和信号转导途径对各种细胞凋亡信号有调控作用，脑缺血再灌注损伤(I/R)后神经细胞凋亡发生是一个多环节调控过程，其中包括炎症反应、钙稳态失衡、蛋白合成受抑制、热休克蛋白表达受阻、蛋白酶的激活等过程，最终导致细胞凋亡[4]。

由于氢气具有选择性抗氧化作用，其能够与具有细胞毒性的氧自由基反应并防止氧化损伤，从而使血管闭塞引起的脑缺血损伤减少。在吸入氢气的条件下，经缺血缺氧诱导的新生大鼠神经细胞的凋亡会受到抑制，脑梗死体积明显减少，其机制可能与氢气抑制大脑海马和皮层的caspase-3和caspase-12并使其活性降低有关。有研究表明[5]，肾脏缺血再灌注损伤后，BUN、Cr、Bcl-2、caspase-3、caspase-9、caspase-8、IL-6和TNF-α均显著增加，而经富氢盐水治疗后肾组织中的间质充血、水肿和出血显著减少，而上述肾功能损伤指标不同程度下降。此项研究能够说明富氢盐水对预防肾损伤具有一定程度的保护作用，并能促进肾脏缺血再灌注损伤后的肾功能恢复。并且富氢盐水对大鼠局部心肌缺血再灌注损伤也具有保护作用。经富氢盐水处理后可显著降低血浆和心肌丙二醛(MDA)浓度，从而减弱局部心肌缺血再灌注大鼠的心肌细胞凋亡，心肌再灌注24h后左室收缩压、左室舒张末压，+(dp/dt)max和-(dp/dt)等心功能参数显著改善。

由以上学者的研究中不难发现氢气对机体的氧化应激、炎症、凋亡等都有一定的抑制作用。因此，越来越多的证据表明氢气对于各脏器的缺血再灌注损伤均有良好的保护与修复作用。

2.2 氢气对肿瘤疾病的保护作用 目前，恶性肿瘤在全世界范围内仍是一项无法攻克的难题，也是人类死亡的主要原因之一，而分子氢在癌症治疗中也具有一定的应用价值。ROS已被发现是诱导癌症的因素之一，ROS可引起细胞蛋白质、脂质及DNA的损伤，从而引起一系列的病理改变。一项研究发现，分子氢有助于保护大鼠降低由于辐射诱导产生胸腺淋巴瘤的概率，能够有效减缓辐射诱导的胸腺淋巴瘤的生长速率，并且通过降低ROS来延长潜伏期。并且富氢盐水降低癌细胞氧化产物的能力具有抑制肿瘤生长的作用[6]。在没有爆炸风险的情况下，用高压的97.5%氢气处理2周可使动物皮肤肿瘤或白血病显著消退。Runtuwene J等[7]人发现，富氢盐水对结肠癌细胞具有治疗作用，其通过促进癌细胞的凋亡，导致结肠癌细胞中p-AMPK、AIF和Caspase 3的表达显著增加。同时富氢盐水与5-氟尿嘧啶联合使用还可增加5-氟尿嘧啶对结肠癌细胞的抑制作用，使细胞存活率和抗癌功能增强。在治疗恶性肿瘤的同时氢气还可以缓解恶性肿瘤接受放、化疗时的不良反应。顺铂是广泛应用的抗肿瘤药物，但其应用受到氧化应激所致的肾毒性的限制。Nakashima-Kamimura N等[8]人让给予了顺铂的小鼠饮用富氢盐水，并通过检测小鼠血清肌酐和BUN水平评估肾毒性，结果发现富氢盐水改善了小鼠肾脏变态反应并减少肾脏细胞凋亡和肾毒性，虽然氢气对顺铂诱导的肾毒性有保护作用，但是氢气并不损害顺铂对体内荷瘤小鼠的抗肿瘤活性。

综上，氢气不仅对于恶性肿瘤具有潜在的治疗作用，同时可以在不影响治疗效果的前提下缓解癌症患者接受传统放、化疗时的不良反应，提高癌症患者生存质量。

2.3 氢气对创伤性脑损伤(TBI)的保护作用 富氢水疗法可以降低炎性细胞因子(如TNF-α、IL-1β和HMGB1等)、炎症细胞数量和炎性代谢物的水平，从而减轻脑细胞炎症反应并发挥对TBI的神经保护作用。Liu Y等[9]观察到创伤性脑损伤大鼠病变脑组织神经细胞大量变性坏死并且炎性细胞浸润，而富氢盐水可促进TBI大鼠损伤组织CD34+细胞归巢，并参与新生毛细血管的生成，进一步促进脑功能的恢复。并且Fu J等[10]通过检测创伤性脑损伤大鼠脑组织线粒体膜电位(MMP)以及线粒体膜通透性(MTPT)发现富氢盐水还可通过改善创伤性脑损伤大鼠脑组织的线粒体损伤以达到保护脑组织的目的。Tian R等发现[11]，TBI刺激的大鼠表现出显著的脑损伤，其特征在于存活率降低和血脑屏障通透性增加，脑水肿和神经功能障碍，而经过富氢水治疗后阻碍了TBI的进展，使脑损伤的程度较前大为降低。富氢盐水可以减少神经细胞的凋亡，保护大脑内海马组织的神经细胞，从而改善学习记忆和空间识别的能力。

炎症和氧化应激是创伤性脑损伤后细胞凋亡的两个主要原因，而富氢盐水恰恰可以降低TBI脑组织炎症水平从而成为TBI的有效治疗策略。目前，在神经系统疾病的临床治疗中只有少数抗氧化剂得到使用，且临床效果欠佳。由于其特殊的性质和存在多种被摄取方式，使得氢气在神经系统疾病的临床应用中具有很好的前景。

2.4 氢气对糖尿病的保护作用 糖尿病是影响全世界大部分人口的代谢紊乱性疾病。Kajiyama S等[12]的临床试验表明，富氢盐水对2型糖尿病和糖耐量异常患者具有良好的疗效。这项研究涉及30例糖尿病患者和6例糖代谢受损患者。入组患者经适量富氢水治疗后结果表明，富氢水增加了细胞超氧化物歧化酶和血清脂联素水平，改善了患者的胰岛素抵抗。这项研究的结果还显示富氢盐水能够降低了6例糖代谢受损患者中4例的血清修饰LDL水平，并使葡萄糖耐受水平正常化，这表明富氢盐水有助于脂类和葡萄糖的正常代谢。总之，由于富氢盐水能有效地减轻细胞氧化应激，从而使其有助于预防或阻止2型糖尿病和胰岛素抵抗。氢气不仅对于2型糖尿病和糖耐量异常患者的糖代谢有改善作用，对于糖尿病患者因高血糖引起的其他并发症也有一定的保护作用。核基因-κB(NF-κB)在糖尿病血管并发症及周围神经损害发病中起关键作用。 持续性高血糖激活各种细胞因子，从而使趋化因子和细胞黏附分子高表达NF-κB。而NF-κB过表达可触发内皮细胞的钙化，导致内皮功能障碍和血管并发症的进一步的发生。有研究表明[13]氢气疗法可以减少糖尿病患者周围神经损害并且改善血管并发症，机制可能通过抑制NF-κB及其下游炎性因子的表达，降低糖尿病患者TNF-α、IL-6表达水平，而发挥其保护作用。并且富氢液通过下调肾脏组织中TGF-β1、p-p38MAPK、NF-κB等的表达，可减轻糖尿病大鼠肾脏组织的炎症反应，从而延缓肾脏纤维化，发挥良好的肾脏保护作用。

2.5 氢气对慢阻肺的保护作用 慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是世界范围内的呼吸系统常见病，其特征为反复出现的炎症反应以及氧化应激，肺内组织炎性细胞产生的活性氧在慢阻肺疾病的气道炎症的发病及进展中起着关键性的作用。在慢性阻塞性肺病产生的炎症反应过程中，由于活性氧的过度产生，从而使体内具有防御能力的抗氧化剂作用减弱，引起组织的损伤。氧化应激不仅可使气道平滑肌收缩，产生持续的气流受限，还可通过激活NF-κB等炎性因子从而加速COPD的进程。所以干预炎症以及氧化应激是对于慢阻肺的有效治疗方式，而氢分子具有的选择性抗氧化作用则使其对于慢阻肺具有潜在治疗作用。

有研究者[14]采用烟雾暴露法建立大鼠慢性阻塞性肺病模型，以吸入不同浓度的氢气作为干预措施，从而评价氢气对于COPD是否有治疗作用。结果显示吸入22%和41.6%的氢气比吸入2%的氢气能够更好地减少支气管肺泡灌洗液中炎性细胞的数量，降低肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-17、IL-23、caspase-3和caspase-8等的mRNA和蛋白表达水平，改善肺部病理、肺功能和心血管功能，并降低右心室肥大指数。而烟草烟雾是引起慢阻肺的重要原因之一，吸烟所导致的气道内黏液过度增加也是慢阻肺病人的重要病理生理表现。有研究表明[15]，给予富氢生理盐水不仅可以减轻炎症、氧化应激并且可以通过减少黏液分泌过多从而改善肺功能和减轻肺的形态损害。该项研究的研究者经腹腔注射富氢生理盐水，检测慢性阻塞性肺病模型大鼠肺功能结果表明，富氢生理盐水可降低肺气道阻力，增加肺顺应性和0.1s用力呼气容积/用力肺活量比值。组织学分析显示，富氢生理盐水可减轻烟草烟雾所致慢性阻塞性肺疾病大鼠的肺形态损害。并且富氢生理盐水对慢性阻塞性肺疾病大鼠支气管肺泡灌洗液和肺组织中MUC5AC水平有下调作用，对肺组织中的水通道蛋白5水平有上调作用。这些结果表明，富氢生理盐水对慢性阻塞性肺疾病具有显著的保护作用。

3 氢气对疾病治疗的相关优势

由于氢气在细胞水平上的作用能力，现在已有很多证据证明氢气在各种动物疾病模型和一些人类患者中有治疗效果。氢气抗氧化能力的优势包括：(1)高生物膜渗透性和细胞内扩散能力，使其能够到达线粒体等亚细胞区室;(2)选择性地清除有害的羟基自由基，同时保留其他重要的活性氧和氮物质用于正常的信号调节。氢气能够穿越血脑屏障，并可以进入线粒体，甚至在某些特定情况下有能力进入细胞核，一旦进入这些细胞内特定部位，氢气便发挥其对细胞有益的抗氧化作用，抗细胞凋亡，抵抗炎症反应从而产生细胞保护作用。由于目前许多抗氧化剂无法作用于线粒体等治疗靶点，而氢气的特性无疑为这些疾病的临床治疗提供了尤为有利的途径。多年来对于分子氢的安全性考虑主要为氢气易燃、易爆的特性，但氢气的扩散性极好，在常规条件下极难积聚到可引起爆炸的危险浓度。从分子氢在各种领域中的应用不难发现其对我们的人体副作用极小，并且还可以减少某些药物作用于人体的不良反应。因此，分子氢有较好的临床应用前景。

总的来说，分子氢在临床医学上的影响是非同寻常的。而明确每种疾病模型的最佳用药方式和最佳氢剂量方案对临床患者来说至关重要。目前对氢分子的研究从开始的仅认识其化学组成到现在认识其对各种病理生理过程的作用机制，已经取得了重大发现，但仍需继续探讨其明确的分子作用机制、使用剂量以及明确其适应证、禁忌证等问题。到目前为止，分子氢的应用已经涉及各个领域，为了使氢疗法在临床试验中有效并最终用于医学，仍需要充分发现和探索氢分子治疗疾病的确切机制，氢清除羟基自由基的具体环节，以及氢如何参与细胞信号传导和活化，氢与其他抗氧化剂如何相互作用以促进细胞保护，以及氢如何减少炎症反应等问题。在未来，希望氢气能够更加广泛而且安全有效的应用于临床研究及疾病诊疗中，造福更多的患者。