2020年美国临床肿瘤学会年会乳腺癌内分泌治疗重要内容解读

黄元夕

2020年美国临床肿瘤学会(Amecican Society of Clinical Oncology,ASCO)年会于5月末隆重召开，对于激素受体(hormonal receptor,HR)阳性乳腺癌内分泌治疗方案在早期和晚期患者治疗的进展均有重磅报道。其中早期HR+乳腺癌内分泌治疗进展主要集中于内分泌治疗在新辅助治疗中的探索，包括氟维司群单药以及氟维司群联合阿那曲唑在新辅助内分泌治疗疗效的研究。晚期HR+乳腺癌内分泌治疗进展集中于靶向治疗联合内分泌治疗的疗效研究和精细化管理，包括磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)抑制剂联合内分泌治疗、细胞周期依赖激酶(cyclin D-dependent kinase, CDK)4/6抑制剂联合内分泌治疗的深入探索，涉及对内分泌耐药、内脏转移等人群的疗效和安全性分析。本研究分别对早期及晚期HR+乳腺癌内分泌治疗的重要进展进行报道和解读。

一、早期HR+乳腺癌

ALTERNATE研究是一项评估氟维司群或氟维司群联合阿那曲唑治疗早期HR+乳腺癌的Ⅲ期临床研究[1]。新辅助内分泌治疗已被证实可以达到乳腺癌降期和提高保乳率的目的。新辅助内分泌治疗后病理肿瘤直径、淋巴结状态、ki67水平和雌激素受体(estrogen receptor,ER)状态是影响无复发生存(relapse-free survival,RFS)的独立预后因素。在晚期乳腺癌中FALCON研究证实在HR+晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗中，氟维司群组的无进展生存期(progression free survial,PFS)优于阿那曲唑组[2]。SWOG0226研究发现，HR+晚期乳腺癌一线治疗中氟维司群联合阿那曲唑组较阿那曲唑单药组生存率更好[3]。本研究旨在证实氟维司群或者氟维司群联合阿那曲唑在Ⅱ/Ⅲ期HR+、HER-2-绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗中是否优于阿那曲唑。研究共入组了1299例绝经后cT2～cT4, 不论淋巴结是否阳性，无远处转移、HR阳性(Allred评分6～8)、HER-2阴性乳腺癌患者，共分3组，分别是阿那曲唑组(n=434)、氟维司群组(n=431)、氟维司群联合阿那曲唑组(n=434)，新辅助治疗时长24周。通过调整的术前内分泌治疗预后指数(modified preoperative endocrine prognostic index, mPEPI)是否为0分决定后续辅助治疗方案。若mPEPI为0分，则无需辅助化疗且选择不同的辅助内分泌治疗共4.5年，包括阿那曲唑、氟维司群序贯阿那曲唑、阿那曲唑联合氟维司群序贯阿那曲唑，若mPEPI不为0分，后续辅助化疗和内分泌方案由医生选择。其中mPEPI的定义为pT1/T2, pN0,ki67≤2.7%，不考虑ER因素。新辅助治疗主要终点是内分泌治疗敏感率(endocrine-sensitive disease rate,ESDR)，定义为6个月新辅助内分泌治疗后，病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)患者或者mPEPI评分0分的患者比例。辅助治疗主要终点是无乳腺癌间期(breast cancer free interval, BCFI)，本次ASCO公布了新辅助治疗主要终点——ESDR。

研究发现，ESDR在阿那曲唑组为18.6%(97.5% CI:14.6%～23.2%)，氟维司群组为22.7%(97.5% CI:18.4%～27.6%，与阿那曲唑组比较，P=0.15)，阿那曲唑联合氟维司群组为20.5%(97.5% CI:16.3%～25.2%，与阿那曲唑组比较，P=0.55)。第4周后ki67≤10%且完成新辅助内分泌治疗和手术治疗患者中的ESDR在阿那曲唑组为28.0%(95% CI:22.9%～33.6%)、氟维司群组为31.7%(95% CI:26.6%～37.2%)、氟维司群联合阿那曲唑组为26.3%(95% CI:21.7%～31.4%)。仅有不足2%的患者在新辅助内分泌治疗的6个月期间出现进展，3组治疗方案在第4周ki67降低水平上的疗效相当，几乎所有基线时ki67≤10%的患者，在第4周时ki67仍≤10%。基线时ki67>10%的患者，第4周约有2/3患者降至≤10%的水平。常见不良反应如关节痛、肌痛、潮热和高血压方面3组间比较,差异无统计学意义。

本研究得出结论如下，对于绝经后Ⅱ/Ⅲ期HR阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者，氟维司群或者氟维司群联合阿那曲唑与单药阿那曲唑比较，均未显著提升ESDR，而且3组治疗方案对ki67抑制程度相当。另外基于治疗前ki67≤10%的患者，新辅助内分泌治疗的第4周罕见ki67>10%，提示对于此类患者第4周行病理活检评估应答的意义不大。该项研究中辅助治疗疗效终点和关键的基因组学及生物学标志物的关联度结果仍需要继续观察。

二、晚期HR+乳腺癌

1.PI3K抑制剂联合内分泌治疗新进展：BYLieve研究是一项Ⅱ期、开放标签、3队列的非对照研究，旨在探索PI3K抑制剂Alpelisib联合内分泌治疗(氟维司群或者来曲唑)既往接受CDK4/6抑制剂治疗的携带磷脂酰肌醇-3-激 酶 催 化σ亚 基(phosphatidylinosiol-3 kinase catalytic alpha，PIK3CA)基因突变的HR+、HER-2-的晚期乳腺癌的有效性和安全性[4]。目前CDK4/6抑制剂联合氟维司群或者芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI)由于在PFS和总生存期(overallsurvival, OS)的绝对优势已经成为了HR+、HER-2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，但是几乎所有的患者随着时间的推移都会发生耐药。其中PIK3CA突变是乳腺癌最常见的突变基因之一，约发生于40%的HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者中，而且PIK3CA突变是不良预后因子。Alpelisib是一种选择性PI3Kα抑制剂，Ⅲ期SOLAR-1研究结果显示了Alpelisib联合氟维司群用于既往AI治疗中或者治疗后进展的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的有效性[5]。其中PIK3CA突变队列中有5.9%的患者为CDK4/6抑制剂经治的患者，Alpelisib联合氟维司群组较安慰剂组的PFS延长(5.5个月vs 1.8个月)。

本研究共入组了127例既往末次治疗为CDK4/6抑制剂联合内分泌、系统化疗或者内分泌治疗的患者，共分为3个队列：队列A为既往末次治疗方案为CDK4/6抑制剂联合AI的患者，研究用药方案为Alpelisib联合氟维司群(n=112)，队列B为既往末次治疗方案为CDK4/6抑制剂联合氟维司群的患者，研究用药方案为Alpelisib联合来曲唑(n=112)，队列C为既往末次治疗为内分泌或化疗方案的患者，研究用药方案为Alpelisib联合氟维司群(n=112)。主要研究终点是6个月无进展生存率，次要终点包括PFS等以及安全性数据，本次ASCO报道了BYLieve研究中队列A的数据。

结果发现对于既往接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗的患者，Alpelisib联合氟维司群在6个月无进展生存率为50.4%(n=61，95% Cl:41.2%～59.6%)，次要研究终点PFS为7.3个月(95% CI:5.6～8.3个月)。基于统计学预设的如果主要研究终点的95%下限>30%则达到临床有意义的疗效，本研究达到了主要研究终点，且Alpelisib联合氟维司群的PFS优于真实世界中的标准治疗方案(PFS仅为3.5个月)，肿瘤直径较基线缩小的最大百分比是70.1%，较基线增加/无变化的最大百分比是26.4%，该数据与SOLAR-1研究中相似。常见的不良反应包括腹泻、高血糖、恶心、疲劳、食欲下降、皮疹、口腔炎等，其中若预防性使用抗组胺药物患者无皮疹率明显提高，且3/4级皮疹率明显下降，Alpelisib联合氟维司群治疗的中位相对剂量密度为89.9%。

本研究得出结论如下，BYLieve是第一个探索Alpelisib联合内分泌治疗用于既往CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变的HR+、HER-2-晚期乳腺癌的前瞻性研究，证实了其临床意义的疗效且不良反应可控。对于CDK4/6抑制剂联合用药进展的患者提供了新的治疗选择，未来期待该研究队列B和C的数据，来更全面回答Alpesilib联合AI或者氟维司群的疗效。

2. CDK4/6抑制剂联合氟维司群和AI的头对头比较：在PALOMA-1和PALOMA-2研究中CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑组较来曲唑单药组显著延长PFS[6,7]。在PALOMA-3、MONALEESA-3和MONARCH-2研究中证实了对于内分泌耐药或者敏感的患者CDK4/6抑制剂(哌柏西利、Ribociclib或者Abemaciclib)联合氟维司群获得了一致的生存获益[8～10]。FALCON研究中对于未接受内分泌治疗的晚期HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者，氟维司群较阿那曲唑可获得更长的PFS，PARSIFAL研究旨在探索合适的内分泌药物联合哌柏西利，作为内分泌敏感患者的一线治疗方案[2，11]。

PARSIFAL是一项Ⅱ期临床研究，入组了486例晚期未接受过治疗、内分泌敏感的绝经后或绝经前HR+、HER-2-转移性乳腺癌患者，其中内分泌敏感的定义是内分泌治疗结束后12个月以上复发或未接受过内分泌治疗(De novo)，研究共分两组，即氟维司群联合哌柏西利组(n=243)和来曲唑联合哌柏西利组(n=243)。主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点是预设亚组的PFS、OS等以及安全性数据。预设分层因素为是否内脏转移、De novo或者复发。该研究优效性设计(氟维司群联合组优于来曲唑联合组)HR=0.7，若研究未达到优效性目标，则转为非劣性分析，其中非劣性界值定义为HR=1.21。

中位随访32个月结果发现，氟维司群联合哌柏西利组、来曲唑联合哌柏西利组的PFS分别是27.9个月和32.8个月(HR=1.13，95% CI:0.89～1.45)。本研究未达到优效性假设，由于非劣效性边界值1.21处于95% CI: 0.89～1.45，故非劣效性假设的研究结果具有不确定性。预设亚组分析发现，有/无内脏转移、De novo/复发患者中两种治疗方案比较，差异均无统计学意义。截至数据公布共有102例OS事件，氟维司群联合哌柏西利组、来曲唑联合哌柏西利组的3年OS率分别为79.4%和77.1%(HR =1，95% CI:0.68～1.48，P=0.986)、相对剂量强度分别为99.2%和98.8%。两组方案不良反应发生比例相似，主要不良反应均为中性粒细胞计数减少。因为疾病进展、撤回知情同意、不良事件、死亡等导致停药分别为73.7%(氟维司群联合哌柏西利)和67.1%(来曲唑联合哌柏西利)。

本研究得出结论如下，在内分泌敏感的转移性乳腺癌患者的一线治疗中，PARSIFAL研究未证明氟维司群+哌柏西利与来曲唑+哌柏西利比较，差异有统计学意义的优效PFS，非劣效性假设研究亦为阴性结果，未发生预料之外的不良反应。该研究并未回答氟维司群和来曲唑分别联合哌柏西利的优效性，因此两种方案均可作为内分泌敏感的HR+、HER-2-晚期乳腺癌一线治疗方案选择，最终的临床方案需要平衡患者的临床病理情况及后续的治疗策略决定。

3.CDK4/6联合用药的精细化探索——对内脏转移患者的疗效分析：Ⅲ期研究MONALEESA-3和MONALEESA-7均证实，HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂Ribociclib联合内分泌治疗方案较内分泌单药方案可显著延长OS[8,12]。其中在MONALEESA-3研究中，Ribociclib联合氟维司群组中位OS未达到，氟维司群单药组OS为40.0个月(HR=0.72，95% CI:0.57～0.92，P=0.005)。MONALEESA-7研究中，Ribociclib联合非甾体类AI组中位OS未达到，非甾体类AI单药组中位OS为40.7个月(HR =0.70，95% CI:0.50～0.98)。众所周知，HR+、HER-2-转移性乳腺癌伴内脏转移通常提示预后较差，其中伴有中枢神经系统转移和肝脏转移患者预后更差。本次ASCO报道了MONALEESA-3和MONALLESA-7研究的综合分析，进一步探寻CDK4/6抑制剂Ribociclib联合氟维司群/非甾体AI对于有内脏或肝转移患者的疗效[13]。其中MONALEESA-3研究和MONALEESA-7研究中内脏转移患者分别为440例和292例，均以多处转移为主且常见肝脏或者肺转移。

对于伴有内脏亚组的分析中，疗效方面报道了OS和PFS的数据。OS数据分析发现，MONALEESA-3研究中Ribociclib联合氟维司群组和氟维司群单药组的OS分别为41.9个月和39.4个月(HR=0.804， 95% CI: 0.596～1.083)，MONALEESA-7研究中Ribociclib联合非甾体类AI组和非甾体类AI单药组的OS分别为未达到和39.9个月(HR=0.698，95% CI: 0.462～1.054)，即在伴有内脏转移亚组中，Ribociclib联合内分泌治疗依然有OS获益，其结果与总人群一致。PFS数据分析发现，伴有内脏转移亚组中Ribociclib联合内分泌治疗有明显的PFS延长，且疗效最常见为部分缓解(partial response, PR)。其中MONALEESA-3研究中联合组和单药组的PR率分别为37.9%和24.5%，MONALEESA-7研究中联合组和单药组的PR率分别为49.3%和33.8%。安全性方面，伴内脏转移亚组中Ribociclib联合内分泌治疗发生3/4级不良反应的比例与总人群一致。Ribociclib联合氟维司群组最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少、恶心、腹泻、乏力等，Ribociclib联合非甾体AI组组常见的3/4级不良反应中性粒细胞减少、关节痛、潮热、恶心等，不良反应的差异与氟维司群和非甾体AI的不良反应差别有关。

对于伴肝转移亚组分析中，得到了和内脏转移亚组相似的结果，即Ribociclib联合内分泌治疗较内分泌单药治疗同样可以显著延长PFS和OS的获益。其中MONALEESA-7研究中纳入了入组前未使用过激素或者酶诱导类抗癫痫药且中枢神经系统转移灶稳定的患者共计6例，其中3例达PR，2例疾病进展(progression disease, PD)，1例不详，即Ribociclib联合氟维司群对于中枢神经系统转移的患者依然有效。

本研究得出结论如下，MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中伴有内脏转移与伴有肝转移患者接受Ribociclib联合内分泌治疗均有PFS和OS获益，与总人群一致，且两项研究均显示其安全性与总人群一致。此研究结果的公布，对于伴有内脏转移、肝转移提示预后差的患者，提供了强有力的治疗证据。

4.CDK4/6联合用药的精细化探索——对于一线和二线患者的疗效：MONARCH-2研究已经证实，不论绝经状态的HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者, CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群较氟维司群单药均有PFS和OS的显著获益[9]。该研究纳入的都是内分泌治疗耐药的患者，本次ASCO报道了该研究中一线和二线治疗的亚组分析结果。该研究一线的定义为患者接受的研究方案为转移性疾病一线治疗，二线的定义为患者接受的研究方案作为转移性疾病的二线治疗。一线亚组(n=398)和二线亚组(n=256)中内分泌继发耐药占多数，分别为73.2%和77.1%，其中原发耐药比例在一线亚组中较二线亚组高(26.8%和22.9%)。

本研究中对原发耐药的定义为辅助内分泌治疗2年内复发、局部晚期或转移阶段一线内分泌治疗开始后6个月内进展。对继发耐药的定义为既往接受过内分泌治疗未达到原发耐药标准的患者。其中一线亚组和二线亚组中均发现联合用药较单药有PFS获益。其中一线亚组中联合用药PFS延长4.21个月(15.45个月 vs 11.24个月，HR=0.573，95% CI:0.451～0.727)，二线亚组中联合用药PFS延长9.94个月(17.30个月 vs 7.36个月，HR=0.478，95% CI: 0.357～0.639)。从PFS绝对差值和HR值表现来看，二线患者在联合用药组获益更大，可能与二线患者预后差，对于内分泌单药疗效不佳有关。进一步分析发现，一线亚组中原发耐药(HR=0.40，95% CI: 0.26～0.63)和伴有内脏转移(HR=0.54，95% CI: 0.38～0.70)使用联合用药方案获益更大，二线亚组中继发耐药(HR=0.43，95% CI:0.31～0.80)和伴有内脏转移(HR=0.39，95% CI:0.21～0.57)使用联合用药方案获益更大。此外在一线和二线亚组中均发现了联合用药对于OS、PFS等均有获益。

MONARCH-2研究的探索性分析发现，不论一线还是二线患者均可从CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群中有PFS和OS获益，与总人群分析结果一致。另外对于原发耐药以及伴有肝转移的患者依然有获益。

2020年ASCO会议对于HR+、HER-2-乳腺癌的探索回答了目前亟待解决的临床问题，新辅助内分泌联合治疗未达到预期的疗效，未来可期待靶向药物联合内分泌方案如CDK4/6抑制剂联合氟维司群或者AI的新辅助内分泌疗效探索。另外CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已然成为目前HR+晚期乳腺癌的标准方案，本次ASCO会议对于人群的细分比如是否内分泌耐药、是否内脏/肝转移、一线或二线的人群选择给出了更加明确的选择，为临床的精细化患者管理提供了方向。此外，CDK4/6联合用药耐药后如何治疗也是临床十分关注的，PI3K抑制剂联合氟维司群体现了很好的临床疗效，未来期待对耐药机制进行深入探索，从而发现更有效的治疗方案。