宫颈锥切术后CIN残留及复发相关影响因素的研究进展

魏至瑶，代荫梅

(首都医科大学附属北京妇产医院妇科，北京 100026)

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发展中国家女性宫颈癌负担远高于发达国家。目前我国宫颈癌居女性生殖道恶性肿瘤首位，其发病率居女性恶性肿瘤的第四位[1]。宫颈癌仍是严重威胁女性健康的恶性疾病之一。2014年我国宫颈癌流行病学研究数据表明，我国宫颈癌的发病率和死亡率仍呈上升趋势[2]。宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)属于宫颈癌前病变，包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌。2014年，世界卫生组织将原CIN更改为鳞状上皮内病变，采用二级分类即低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)和高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，其中LSIL包括CINⅠ，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ[3]。研究表明，30%的CINⅡ和45%的CIN Ⅲ可进展为宫颈癌，且CINⅡ可不经过CINⅢ(包括原位癌)而直接进展为浸润癌[4-5]。

除妊娠、免疫抑制状态等情况外，应对CINⅡ、CINⅢ患者进行及时治疗。2013年美国阴道镜及宫颈病理学会制订的宫颈癌筛查新指南建议HSIL患者行保留生育功能的宫颈锥切术，包括宫颈环形电切除术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)和冷刀锥切术(cold knife conization，CKC)，但2年内的复发率为1%～25%[6]。其中，术后6个月内再次发现宫颈病变认为是病变残留，术后6个月以上再次发现宫颈病变认为是病变复发[7-8]。故探讨宫颈病变残留或复发的高危因素、术后有效的随访方法、是否需要再次手术等对预防和阻止术后病变残留或复发具有重要意义。目前，HSIL患者宫颈锥切术后病灶残留和复发的高危因素仍然存在很多争议，因此寻找宫颈锥切术后CIN残留和复发的高危因素，对HSIL患者的治疗及预后判断具有重要的临床意义。现对国内外宫颈锥切术后HSIL病灶残留及复发相关因素的研究进展予以综述，以期为临床宫颈锥切术后CIN残留及复发治疗和术后随访提供一定的理论依据。

1 一般情况

1.1年龄及绝经状态 年龄是人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)流行的最强决定因素，25～45岁是女性HPV感染的高峰期，可能与性活跃状态有关。我国宫颈癌的发病率与病死率呈上升和年轻化趋势[9-10]，而高危型人乳头瘤病毒(high risk human papillomavirus，HR-HPV)持续感染是导致宫颈癌发生的必要因素[11]，宫颈癌的年轻化可能与初次性行为年龄小、性伙伴数量多以及宫颈癌筛查的普及有关。女性绝经后激素水平的变化致宫颈管萎缩，可引起CIN的发病和进展，导致术后残留和复发的风险增加；且年龄较大患者常伴发身体功能衰退，合并各类基础性疾病。绝经患者机体免疫功能及雌激素水平的下降可能引起阴道黏膜萎缩和上皮细胞糖原含量下降，阴道局部pH升高，乳杆菌含量降低，使机体对HPV的清除能力下降，导致宫颈恶变的概率增大[12-13]。目前，对于年龄是否是宫颈锥切术后残留及复发的相关影响因素，仍有争议。吴婷婷等[14]对宫颈锥切术切缘阳性并行二次手术的166例高级别CIN患者临床资料的分析显示，年龄和绝经状态是CIN患者术后复发及残留的相关因素。Arbyn等[15]的研究发现，60岁以上CINⅢ患者术后进展为宫颈癌和阴道癌的风险更高，需要进行终身监测。董学彩和张梦捷[16]对60例宫颈锥切术患者进行观察分析，其中3例在随访期间出现病变残留，病变残留率5%；病变复发6例，复发率10%，单因素分析结果显示，CIN患者术后病变残留或复发与年龄无关(P<0.05)。郑鹏涛等[17]的研究也证实了以上观点。

1.2吸烟 吸烟与HPV的持续活动具有很强的相关性，增加了CIN患者进展和复发的风险。吸烟致癌的可能机制为宫颈上皮细胞基因组直接暴露于香烟中，使得宫颈黏膜中尼古丁和亚硝胺等致癌物的含量很高，从而导致基因突变和异常[18]。吸烟不仅会导致DNA加合物和链断裂，导致HR-HPV感染宫颈细胞病毒载量的增加；还可诱导HPV E6和E7的表达增加，并同时抑制免疫系统对HPV的反应[4]。一项评估日本女性的Meta分析表明，吸烟与宫颈癌风险之间呈很强的正相关关系，与非吸烟人群相比，吸烟者的宫颈癌患病相对危险度为2.03(95%CI1.49～2.57)[19]。张乾等[20]对189例HSIL术后患者的观察随访显示，41.30%(19/46)的吸烟患者出现CIN复发(χ2=22.400 9，P<0.000 1)，10.49%(15/143)的不吸烟患者出现CIN复发，表明吸烟是影响HSIL患者术后临床结局的独立危险因素(P<0.05)。但另有研究显示，吸烟(5/34)与非吸烟(8/132)患者术后复发情况比较差异无统计学意义(P>0.05)[21]，说明吸烟并不是影响CIN患者术后残留或复发的高危因素。因此，女性吸烟以及二手烟与宫颈癌及癌前病变的相关性应受到更多的重视。

1.3孕产次 妊娠期激素水平改变，阴道上皮细胞分泌乳酸增加，阴道pH值下降，导致病原体生长受限，有利于阴道感染的预防。随着妊娠次数的增加，鳞柱交界区向宫内转移，同时产次增加可能加重宫颈损伤，导致宫颈上皮细胞对HPV抵抗力减弱，使HPV感染机会增加。目前孕产次对宫颈锥切术后病变残留或复发的影响存在一定的争议。金美善[22]对266例CIN患者的临床资料进行分析发现，CIN复发106例，平均孕次(4.12±0.32)次，平均产次(2.84±0.86)次；未复发160例，平均孕次(3.21±0.18)次，平均产次(1.97±0.49)次；复发与未复发CIN患者的平均孕次、平均产次比较差异有统计学意义(P<0.05)。石卓鑫[23]的研究表明，阴道分娩≥2次(HR=10.708，95%CI1.543～74.322)是CIN宫颈锥切术后复发的相关因素。陈绍正[24]对253例[平均产次为(1.26±0.61)次]宫颈锥切术CIN患者的临床资料进行回顾性分析发现，13例出现病理升级，其中76.92%(10/13)孕产次≥2次，23.08%(3/13)孕产次<2次，可见CIN宫颈锥切术后病理升级及复发与产次无明显关系(P>0.05)。

2 病理因素

2.1CIN病变范围 目前，关于宫颈HSIL的分布规律尚存在一定争议。HSIL病灶具有跳跃性、多中心生长等生物学特性，术前CIN的分布范围对宫颈锥切范围和患者预后均有一定的影响。曾惠娣和邱碧芳[25]对70例行宫颈锥切术CIN患者术后随访1年，根据是否复发分为复发组(n=14)和未复发组(n=56)，结果发现复发组5例病变范围小于一个象限，9例大于一个象限；未复发组44例病变范围小于一个象限，12例大于一个象限，两者比较差异有统计学意义(P=0.021 8)，说明病变范围是影响CIN宫颈锥切术疗效的危险因素。龙馨等[26]对515例患者进行至少2年的术后追踪随访发现，累及1～2个病变象限CIN患者的残留或复发率明显低于累及3～4个病变象限者。通过测量病变累及宫颈面积百分率，可能更有助于提高实验的敏感性和准确性。Güdücü等[27]的研究显示，随着CIN病灶面积的增大，术后病变复发率也升高。

2.2CIN累及腺体 CIN累及腺体是指异形细胞沿基膜通过宫颈腺口蔓延至子宫颈腺体内，取代部分或全部腺上皮。CIN累及腺体患者的细胞增生程度和侵袭能力均可能高于未累及腺体患者，同时异形细胞多隐匿于宫颈管腺体内被正常上皮覆盖，导致病变残留复发或进展为更高级别的病变，甚至出现浸润癌，但并不出现细胞学和阴道镜下的改变。另外宫颈腺体呈树枝状分布，可能也为术后病变的残留复发提供了更大的可能性。了解术前CIN侵入腺体的深度可以指导锥切范围及深度。Chen等[28]的研究显示，在病理切缘阳性患者中，CIN累及腺体患者术后复发率与CIN未累及腺体患者比较差异有统计学意义(P<0.001)。张倩雯[29]对215例经宫颈锥切术治疗HSIL患者的临床资料进行回顾性分析得出，与未累及腺体患者相比，接受宫颈锥切术治疗HSIL累及腺体患者的病理降级率更低、病理符合率更高。陈颖颖[30]的Meta分析显示，CIN累及腺体是宫颈锥切术后病变残留或复发的高危因素之一，但需要更多的多中心、大样本随机对照试验证实。

3 HR-HPV感染情况

3.1术前HR-HPV载量 HR-HPV检测对宫颈锥切术后病灶残留的预测价值备受关注，HR-HPV高负荷量增加了病毒整合到宫颈上皮细胞的概率，可能促进了癌前病变的进展及术后的复发。临床上对宫颈锥切术后病灶残留或复发与HR-HPV载量之间的关系存在一定的争议。李英和王金桃[31]在控制年龄、液基薄层细胞学等级变量的情况下，发现HR-HPV载量每增加100个单位，宫颈癌的患病风险增加1.001倍。Alonso等[32]认为，术前HR-HPV载量是宫颈锥切术后病灶复发的高危因素。刘渝等[33]对191例行HR-HPV检查宫颈癌患者及521例CIN患者的临床资料进行分析显示，CIN术后复发与HR-HPV持续阳性密切相关(OR=18.926，P<0.001)。人体对HPV有一定的清除能力，不同个体之间的HR-HPV易感性及清除能力也存在很大差异，同时不同型别HPV的致病力也存在差异，导致了病毒载量对术后残留复发影响的复杂性。

3.2术后HR-HPV持续感染 常见HR-HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33和HPV51等15个亚型，其中HPV16、HPV18与CIN的关系最密切。由于机体对HR-HPV有一定的清除能力，故一过性感染并不能增加子宫病变的风险，持续感染尤其是同一型别持续感染是诱发CIN进展为宫颈癌的高危因素，也增加了术后CIN病变残留和复发率。宋琳和史玉爽[34]的研究证明，术后持续HPV感染是CIN锥切术后复发的独立危险因素(OR=2.361，95%CI1.184～4.706,P<0.05)。张晶等[35]对297例行宫颈锥切术CIN患者进行随访发现，首次复查时69.8%(30/43)的患者术后HPV阳性，30.2%的(13/43)患者为HPV首次复查转阴后的再次感染。术后高危型HPV阳性与病变残留或复发具有相关性(r=0.401，P<0.001)，常见型别为HPV16、HPV58。罗招凡等[36]和Byun等[37]的研究均证实，术后HPV持续感染与病变残留及复发密切相关。

4 宫颈锥切术的方式

目前，诊断性切除术是临床治疗HSIL的最佳方式，包括LEEP和CKC两种。CKC作为传统宫颈锥切方法，切除范围和深度均较大，病灶切除更充分；LEEP具有手术时间短，出血少的优点。邹秀丹[38]对LEEP组(n=41)和CKC组(n=41)CIN患者病变残留及复发情况进行研究发现，CKC组残留率为17.07%(7/41)，LEEP组残留率为2.43%(1/41)，两者差异有统计学意义(P=0.025 5)；CKC组复发率为26.82%(11/41)，LEEP组复发率为4.88%(2/41)，两者差异有统计学意义(P=0.006 5)，可见与CKC相比，LEEP的病变组织清除效果更好，复发率较低。潘莉君[39]对80例患者临床资料的分析显示，LEEP组治愈率显著高于CKC组[95.0%(38/40)比70.0%(28/40)](P<0.05)，残留率、复发率均显著低于CKC组[2.5%(1/40)比12.5%(5/40)，2.5%(1/40)比17.5%(7/40)](P<0.05)。易丽容[40]和聂淑容等[41]的研究均支持这一观点。但也有学者对此持不同意见，樊磊[42]的研究显示，与LEEP相比，CKC可大幅度降低CIN病变的复发率以及宫颈锥切术后不良反应的发生率。

5 术后病理切缘

CIN病灶呈多中心多病灶型发展，宫颈锥切术后也可能有病灶残留，因此术后切缘的病理检查尤为重要，可为进一步诊疗方案的选择提供有效依据。术后病理切缘阳性指术后距切缘<1 mm的宫颈病变组织边缘经病理学检查确认可见CIN或CIN[43]。Lili等[44]的研究显示，术后切缘阴性的复发率为0.8%(6/742)(95%CI0.3～1.8)，术后切缘阳性的复发率为4.8%(3/62)(95%CI0.6～5.0)，证明术后病理切缘阳性是CIN复发的高危因素。这与Ku等[45]和Shaco-Levy等[46]的研究结果一致。另有学者认为，切缘状态对术后病变残留复发没有影响[47]。但免疫反应、LEEP刀对切缘的损伤以及制备病理切片时的人为因素导致的切片误差等均会影响对切缘状态的判断。

6 其 他

许多其他因素也对宫颈锥切术后CIN的残留及复发有一定影响。金明杨[48]对273例CIN术后患者进行6个月的走访调查发现，宫颈糜烂严重患者宫颈锥切术后切缘阳性的发生率相对较高，术后复发率也较高。胡玉林和李文娟[49]认为，初次性生活年龄<18岁是影响CIN术后临床结局的独立危险因素。此外，人类免疫缺陷病毒感染导致机体CD4+细胞的破坏，使机体发生细胞免疫功能缺陷，减弱了机体对HPV的抵抗和自我清除能力。因此，宫颈锥切术后人类免疫缺陷病毒阳性HSIL患者较人类免疫缺陷病毒阴性患者更易复发[50]。CD4+淋巴细胞数目与CIN复发密切相关，CD4+淋巴细胞200 个/μL以下者的复发风险更高(相对危险度为2.9)，可能与机体自身免疫状态下降有关[51]。

7 小 结

目前，对于宫颈锥切术后CIN残留及复发的研究尚无定论。为提高宫颈锥切术的治疗效果、改善患者预后、减轻患者的生理、心理和经济负担，应该进行多中心大样本前瞻性的研究，进一步明确宫颈锥切术后CIN残留及复发的高危因素，积极寻找CIN残留及复发的预测方法，明确随访时间以及随访间隔，以便对宫颈锥切术患者进行有效的个性化随访，降低CIN术后患者的残留率和复发率，避免多次手术，提高患者的生活质量。