哺乳期乳腺炎患者的用药与哺乳

秦博，陈诚，黄银，阎鸿焰，张灵，杨勇

(1.电子科技大学医学院个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 611731；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610072)

乳腺炎常发生于哺乳期妇女，往往需要使用药物治疗。哺乳期药物安全性信息有限[1]，患者常常因为担心服药后哺乳对婴儿造成不良影响，拒绝用药而耽误病情，或者因为用药而选择延迟哺乳甚至停止哺乳[2]，常为婴儿带来潜在风险。母乳喂养的益处应该与母体对药物的需求综合进行考虑[3]。药物治疗的影响很多时候远远低于疾病对母体和婴儿的影响，在控制母体病情的条件下进行母乳喂养，不仅能减少婴儿患病率[4]，也能降低母亲罹患各种癌症的风险[5]。

1 概述

哺乳期妇女乳腺炎发生率3%～33%[6-7]，以初产妇较为多见。哺乳期乳腺炎可以发生在哺乳期任一阶段，最常见于产后前3个月，发病高峰多出现在新生儿娩出后3～4周。临床表现多见发热，单侧乳房皮肤红肿、胀痛等。其具体发病机制尚不清楚，可能由乳汁淤积、乳头皲裂、细菌经乳头裂口感染所致，但现在也认为可能与自身的炎症性反应信号免疫通路有关。乳腺炎早期症状轻者可以选择在哺乳前热敷，排空乳汁后进行局部冷敷[8]，帮助局部血运循环和清除坏死物质，尽管目前认为，哺乳期乳腺炎的发病机制已经由感染性疾病向炎症性疾病转换，但是抗菌药物仍是主要的治疗药物。尤其当患者伴有明显感染症状或炎症指标异常时，需要及时使用抗菌药物。早期的排空乳汁可以明显缓解病情，但是病程超过1 d者常合并细菌感染，如果未及时治疗，可导致病情进展，形成局部的脓肿，只能通过外科手术进行切开引流，给患者造成不必要的痛苦，因此发现细菌感染时尽早使用抗菌药物是非常必要的。

2 哺乳期乳腺炎患者用药原则

哺乳期乳腺炎患者用药原则包括：①依据患者病情决定是否用药；②早期轻症患者可以选择物理治疗或局部外用药物；③细菌感染者宜尽早全身使用抗菌药物，避免乳腺脓肿的形成；④选择安全性高、半衰期短、乳汁中浓度低的普通剂型，尽量避免使用缓控释制剂；⑤为了避免婴儿接触到母乳中的药物，建议在哺乳后或睡前服药[9]。对于需要暂停哺乳的药物，需要等待5～6个半衰期的药物消除时间，同时即使安全的药物也需要尽量避免在母体血药浓度高峰期哺乳；⑥乳母使用安全性不明的药物后，需要暂停哺乳，同时换用更安全的替代药物；⑦胃肠功能较差的早产儿、新生儿和患病儿童，用药风险通常更高，>6个月的婴儿则很少出现不良反应。

3 哺乳期乳腺炎用药安全性评价

哺乳期用药安全性要求比妊娠期更高，虽然大多数的药物都会不同程度地分泌入乳汁，但转运到乳汁中的量非常低[10]。Hale博士按照药物在哺乳期的安全性将其分为L1～L5五个等级，L1级药物使用最安全，L5级则禁止在哺乳期使用。评估药物在哺乳期使用的安全性主要依据为Hale博士哺乳期危险的等级、e-lactancia分级、药物说明书等，同时也需要参考药物与哺乳数据库(LactMed)、世界卫生组织(WHO)和美国儿科学会(American Academy of Pediatrics,AAP)的推荐。药物是否进入乳汁常常取决于药物本身的性质和母体的血药浓度、乳腺血流量等。分子质量小、蛋白结合率低、脂溶性低的药物更容易进入乳汁中，常用于评价药物进入乳汁中剂量的指标包括相对婴儿剂量和乳汁/血浆比值。乳汁中药物的达峰时间一般比血浆晚30～120 min，且乳汁中药物消除较慢，随血中药物消除而逐渐消除，多数药物在5～6个半衰期后几乎完全从体内消除。但是当母亲使用了可能影响婴儿生长发育的药物时，则应该延长暂停哺乳的时间。药物进入乳汁后需要经过婴儿消化道的吸收，才能进入婴儿体内。许多药物虽然在乳汁中有一定浓度，但是由于其在胃肠道不吸收或者不稳定，容易被破坏，药物不容易通过乳汁进入婴儿体内，同时首关效应也会影响药物进入婴儿的剂量。需要注意的是乳腺炎可能破坏乳腺相邻上皮细胞间的紧密连接，导致进入乳汁中的药量增加[11]。

4 哺乳期乳腺炎患者的治疗与哺乳

目前认为，哺乳期乳腺炎患者乳汁中可以培养出致病菌，但这不会引起婴儿的感染风险增加，母乳喂养的益处大于风险。急性乳腺炎早期，继续母乳喂养有助于排除淤积的乳汁，减轻局部症状，有利于疾病治疗。出现乳腺脓肿或破溃后，患侧不再哺乳，并且需要定期排空患侧乳汁，保持乳腺导管的通畅，此时可用健侧乳房哺乳。如果感染进一步加重，出现乳腺脓肿并切开引流或发生乳瘘时需要使用回奶药物，完全停止哺乳。

哺乳期乳腺炎常见的用药包括对症治疗、抗菌药物和一些中药的内服外用等。出于安全性考虑，哺乳期避免使用非必要的用药，对于早期由乳汁淤积引起的非感染性炎症，可以采用排空乳汁、局部热敷与按摩等物理治疗。当病情进展需要用药时，可以选择较安全的给药方式，如在没有皮肤破溃或乳头皲裂时，地塞米松或硫酸镁局部湿敷，可以促进局部炎症的恢复。哺乳期感染性乳腺炎常见感染细菌为革兰阳性球菌，以金黄色葡萄球菌最为常见[12]。金黄色葡萄球菌是一种化脓性细菌，若不及时治疗可能引起局部的脓肿形成，甚至造成不可逆的损伤。针对炎症指标升高的感染性乳腺炎，需要及时使用抗菌药物。

4.1局部用药 乳腺炎早期的局部炎症症状可以通过外用硫酸镁或地塞米松缓解。硫酸镁的高渗透性及扩张外周血管作用，能促进炎症的恢复，消除局部肿胀。地塞米松抗炎作用强大，对炎症的各个阶段均有效。乳腺炎早期，地塞米松通过增加血管紧张性、降低毛细血管通透性，减轻炎症部位的渗出和水肿，同时抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少炎症因子释放，改善炎症症状。乳腺炎后期，该药能抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，减少炎症的粘连及瘢痕。地塞米松用于局部外敷能减轻局部组织的水肿和炎症症状，有利于乳汁的排出，治疗效果优于硫酸镁外敷。据报道，1例哺乳期母亲一直使用局部激素治疗乳头疼痛，其2个月大的乳儿出现了QT间期延长、库欣样外观、严重高血压、生长迟缓和电解质紊乱等不良反应，同时婴儿下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA )受到了显著的抑制[13]。由于母乳喂养时婴儿可直接接触乳房上涂抹的激素，因此为了避免婴儿直接接触导致不良反应，乳房尽量避免外用强效糖皮质激素，但可以选择效力较低的糖皮质激素(如氢化可的松和曲安奈德)[14-15]。为了乳儿的安全，仍需要避免直接接触，哺乳前将残留药物清洗干净。

4.2解热镇痛药的使用 哺乳期乳腺炎伴发热、疼痛者常用的解热镇痛药包括布洛芬和对乙酰氨基酚，二者均为L1级哺乳期用药。对乙酰氨基酚的半衰期为2 h，药物从乳汁中的分泌量远远低于临床治疗水平，成人单次使用1000 mg，乳汁中的平均含量只有6.1 mg·L-1，远低于儿科的临床治疗剂量，认为其在哺乳期使用较安全；布洛芬在哺乳期的安全性数据较多，退热作用比对乙酰氨基酚起效快，且后者抗炎作用弱，其半衰期短，99%的蛋白结合率使其分泌入乳汁中的量非常少，美国LactMed数据库中推荐将布洛芬作为哺乳期首选的非甾体抗炎药。哺乳期母亲每次服用布洛芬400 mg，每天4次，母乳中布洛芬不能测出[16]。国内说明书中布洛芬禁用于哺乳期，用药之前应该获得患者知情同意。以上两药均没有哺乳期母亲用药后，乳儿发生不良反应的报道，用药期间均可以继续哺乳，但是建议避开乳汁浓度高峰期，并在哺乳后注意监测婴儿呕吐、腹泻等不良反应。

4.3抗感染治疗

4.3.1无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)危险因素的轻症感染 哺乳期感染性乳腺炎的细菌药敏试验提示培养出的大多数细菌对青霉素和大环内酯类抗菌药物耐药率较高，对于轻症感染的患者可予以双氯西林或头孢氨苄口服，就哺乳期安全性而言，也可以选择不分泌入乳汁中的头孢妥仑匹酯。克林霉素一般用于β内酰胺类过敏者[17]。双氯西林哺乳期分级为L1级，在乳汁中浓度很低，口服双氯西林250 mg后第2～4小时，能检测出低浓度的双氯西林，服药后1 h内和服药6 h后乳汁中药物浓度不能测出[18]；头孢氨苄为第1代头孢菌素类，半衰期为0.5～1.2 h，血中达峰时间为1 h，乳汁中达峰时间较晚，为4～5 h。文献报道1例母亲在服用该药后哺乳后，乳儿发生腹泻，但是尚未证明相关性[19]。该药哺乳期分级为L1级，乳汁中药物浓度极低，服药时可以继续哺乳。头孢妥仑匹酯口服后吸收良好，能广泛分布于包括乳腺组织在内的各个组织器官中，但不分泌入乳汁，因此服用该药可以不用担心药物对哺乳的影响，是最安全的哺乳期抗菌药物。乳儿出现抗菌药物相关不良反应的时候可以使用该药。克林霉素为哺乳期L2级药物，具有高蛋白结合率，其半衰期为2.4～3 h。2例哺乳期母亲口服克林霉素300 mg，每日4次，用药后1.5～7 h，乳汁中平均血药浓度为1～1.7 mg·L-1[20]。使用该药不需要停止哺乳，但是在有替代药物时不作为首选，因为其可引起婴儿菌群失调导致腹泻。

4.3.2有MRSA危险因素的轻症感染 MRSA感染在临床上越来越常见[21]，有MRSA危险因素的轻症感染患者，可以选择复方磺胺甲唑或克林霉素，复方磺胺甲唑是一种磺胺类的复方制剂，哺乳期分级为L3级，半衰期约10 h，少量药物可通过乳汁分泌。对于月龄>1个月的足月儿，每次1片，每天2次，纯母乳喂养的婴儿从乳汁中吸收的药量远低于治疗剂量。由于其可以竞争性血浆白蛋白，置换出胆红素，可能引起胆红素血症，甚至导致新生儿或早产儿核黄疸，早产儿、高胆红素血症新生儿、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷的婴儿和出生不足1个月的婴儿应该慎用。为避免药物对婴儿的不良影响，服用该药后最好等待5～6个半衰期后再行哺乳。

4.3.3可能由MRSA导致的重症感染 重症感染是指在抗菌药物治疗期间发生血流动力学不稳定或进展性红斑，可以经验性地使用万古霉素静脉输注。后续治疗方案应根据细菌培养、药敏试验结果以及临床症状进行调整。万古霉素在哺乳期分级为L1级，适用于哺乳期母亲的感染性疾病，半衰期为4.3～5.2 h，其相对分子质量为1449，在胃肠道几乎不吸收，口服吸收进入乳汁的量极少。静脉用药能分泌入乳汁，乳汁中药物很少吸收入乳儿体内，因此认为该药在哺乳期使用时可以继续哺乳。但是因为其在胃肠道可能会引起乳儿胃肠菌群紊乱，因此建议患者避开血药浓度高峰哺乳，尽量延长服药到哺乳的时间。

4.3.4其他治疗 对于合并革兰阴性杆菌感染的患者，应加用第3代头孢菌素类药物或相关的酶抑制剂进行治疗。有厌氧菌感染者，可以联合使用甲硝唑。甲硝唑可能会改变母乳味道而影响婴儿的喂养行为，虽然被认为是安全的，但是可能会无意中阻止母乳喂养[22]。即使症状好转，抗菌药物也应该用够疗程，对抗菌药物治疗反应好的患者使用5～7 d即可，但疗程延长到10～14 d更有助于减少乳腺炎的复发。有研究认为，乳腺炎的发生部位不同，所需要的疗程也不一样，中央区乳腺炎常常需要更长的疗程。长时间使用抗菌药物的母亲，需要密切关注婴儿过敏及肠道菌群改变的症状，如皮疹、腹泻等[23]。

5 结束语

哺乳期乳腺炎严重影响哺乳期患者的生活质量，部分患者担心哺乳或用药对乳儿的影响擅自停止哺乳，为乳儿带来了潜在的风险。目前认为，虽然哺乳期乳腺炎患者乳汁中可以培养出致病菌，但这不会引起婴儿的感染风险增加，母乳喂养的益处大于风险。乳腺炎早期，应该根据患者病情选择相应的治疗手段，保证母体疾病得到及时的治疗，同时建议患者在安全用药的前提下继续母乳喂养。为了减少婴儿接触到乳汁中的药物，建议选择哺乳期安全性较高的药物、延长用药与哺乳的间隔时间，在使用可能有风险的药物时等待5～6个半衰期后再行哺乳。