人工智能及其在眼科疾病诊疗中的应用△

孙铁 张雨晴 邵毅

近年来，随着科技与医疗水平的发展，眼科疾病尤其是眼底病在临床中受到越来越多的关注。年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)影响着全世界约1.7亿人；糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)被认为是世界范围的流行病，在2.85亿糖尿病患者中，近三分之一有DR。同时这些眼底病患病人数还在增长，在美国和欧洲国家，大约每2500人中就有1人饱受视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)的困扰[1]。而眼科的日常工作负荷意味着不可能每天为数十名接受检查的视网膜病变患者逐一进行多次影像扫描，并重新整合多模态成像源。共聚焦显微镜可以深入细胞和组织，并创建三维图像，提高主要角膜层的识别准确度，并识别这些层中的异常，提供视网膜和脉络膜血管的非侵入性高分辨率成像，具有很高的视觉对比度[2]。然而，随着成像技术变得更加复杂，图像细节与临床解释之间的差异也在增长，繁多的图像和冗杂的数据以及所提出的可能假设，使得眼科工作者对视网膜疾病的理解和管理变得非常复杂。临床数据、诊断、治疗和科研迫切需要智能工具对其进行充分、安全和高效的管理。在当前时代背景下，人工智能(artificial intelligence，AI)尤其适合:它可以通过使用高效算法对大量数字图像进行检测和学习，帮助临床实践，减少诊断和治疗方面的失误。此外，AI还可以识别特定类别疾病的模式，并将其内在特征联系起来，在创新方面具有极高的科学洞察力。

1 AI与算法建模

1.1 AIAI是计算机学科的一个分支，可以通过各种知识推理的逻辑运算方法建立相关的数据库和应用模型，并利用计算机程序语言实现对信息的加工和处理。 机器学习是人工智能的一种实现方式，也是最重要的实现方式，它通过以“学习”为特征的算法从数据中提取广义规则[3]。这些规则用数学模型表示，包含给定数据的描述性分析[3]，而其他自动化方法则需要由该领域的专家定义数据的描述性规则，再由计算机程序员在自动化系统中实现。通过这种方式，机器学习与其他自动化方法形成了鲜明对比[4]。AI对医学来说并不陌生，早在20世纪70年代就已经出现了第一个成功的医疗自动化系统。其基本运行概念是工程师将临床医生的决策认知编码为可以由计算机算法执行的一组由事实和规则所代表的数据库。但事实证明，医学领域尤其是病理学的可变性十分广泛且复杂，根本无法手动编码一套包含所有相关临床信息的规则。因此，20世纪该系统被AI的一个机器学习分支取代，后来，“规则”将通过算法直接从样本中学习，取代了手动编码[5]。经典的ML方法是从经验数据中提炼出一组生物标记或特征。然后，分类器根据已知标签特征的训练集，学习从新的特征中识别正确的标签[6]。

1.2 深度学习和卷积神经网络ML研究主要是通过创建人工神经网络(artificial neural network，ANN)来模仿中枢神经系统的神经结构， ANN是被称为人工神经元的单元网络计算系统，成层分布。当神经元从输入层传递到输出层时，神经元层执行信号变换[7]。尽管这些早期形式的人工神经网络曾有一段时间被其他统计学习方法所代替，但当新型的深层神经网络(deep neural network，DNN)被开发出来时，它们又被大量投入使用。DNN是一种在输入层和输出层之间存在多个中间层的神经网络，它允许每一层将其输入信号逐渐转化为一种更抽象、更高层次的表现形式，它使用的人工神经元比类似的浅神经网络要少，这使得它们在学习上更有效[8]。DNN的一个主要优点是，它们的性能可以随着训练数据集的变化而不断提高。此外， DNN可以在合理的时间内适应计算处理能力的更迭，并及时投入训练和应用。因此，如果有足够的数据示例和计算能力，DNN很容易超过标准AI基准测试中的经典ML方法。这种演变开启了AI和ML的新领域，称为深度学习[9]。该神经网络不仅可以进行分类，更可以用作特征提取。单个深度神经网络可以同时执行这两项任务，并且可以学习联合提取某些给定特征，并对其进行分类。在深度学习中，手动设计领域特定功能的任务被稳定的深度神经网络体系结构的设定所取代。最适合于成像数据的深度学习架构是卷积神经网络(convolutional neural networks,CNN)。CNN 是一种可用于视觉处理的前反馈神经网络结构体系，主体结构由多组单位构成，简单地来说是一种高效的运算网络。其编码结构类似于视觉皮层神经元之间的连接模式[10]。这种网络同样成层分布，但类型特殊。其应用一种称为卷积的数学滤波操作，使单个神经元仅接受子域的处理数据，并模拟其对视觉刺激的反应。这些滤波器充当特殊的特征检测器，当输入图像通过网络的连续卷积层进行处理时，该过程中的滤波器被叠加在一起，从而逐步创建更具描述性和更复杂的特征检测器[11]。

1.3 自适应神经模糊推理系统模糊神经网络方法是一种基于神经网络理论的模糊逻辑方法，用于确定模糊集和模糊规则。它兼具了模糊逻辑和神经网络两个系统的优点，利用神经网络的数学特性来调整基于规则的模糊系统，该系统近似于人类处理信息的方法。在这项研究中，自适应神经模糊推理系统(adaptive network-based fuzzy inference system，ANFIS)首次被用于角膜图像应用。 ANFIS的架构和学习能力基于在自适应网络的框架中实现的模糊推理系统。使用混合学习过程，ANFIS可以基于人类知识学习输入-输出映射，形成“if-then”模糊规则。 ANFIS利用模糊逻辑表述专业知识，同时又拥有神经网络学习能力强的特点，可以学习语言规则，通过辨识合适的神经网络结构抽取规则完成模糊结构辨识，具有模糊架构。模糊体系结构的特征在于其规则通过学习算法可以进行适当地调整。ANFIS在应用于解决角膜层分类方面取得了非常好的结果。已经利用提取的5组特征(FOH、SOH、ASOH、TEM、GRLM)，结合ANFIS方法获得最优的参数，进行了多次实验，找到了最佳的分类精度——ASOH功能可以实现角膜应用的最佳准确度。

2 眼科与AI技术

2.1 AI在眼科学中的应用该研究工作涉及共聚焦显微镜，其不仅可以获取角膜图像，更可以提供角膜内不同层次的详细图像。 目前已经开发出一种高效的角膜层次分类系统，该系统能够从处理过的角膜序列中排除无用图像，提高剩余图像的质量，从这些图像中提取5组特征(FOH、SOH、ASOH、TEM和GRLM)，并对这些图像进行精确分类。“委员会机器模型”(committee machines，CM)可结合前馈神经网络(feed-forward neural networks，FFNN)和ANFIS分类器，以便在处理数据集中的某些分类时达到100%的分类准确度。该系统还能够突出显示主要角膜层，并提取与病变部位相关的其他临床信息。该研究的下一步是利用所开发的系统验证不同类型疾病对角膜的影响，以及提取和分析每个角膜层病变的相关特征。 这些功能将有助于为每种角膜疾病建立合适的图谱，提取这些特征使临床工作更加便捷与高效，节省了临床医师与患者的时间，并有助于提高患者护理水平。

眼科学十分适合应用AI。角膜和晶状体的透明介质是重要的功能和形态单位(如视网膜和视神经)，而AI可提供简便、无创的诊断途径。在实践中，诊断主要依赖于数字成像的应用以及对于视网膜(包括视网膜脉管系统和神经感觉层)的非侵入性和快速高分辨率成像。因此，数字成像已成为临床常规的一部分，并且可以易于组装大型成像数据集[12]。

ML中的不同方法旨在解决2种类型的学习任务：监督学习和无监督学习。在监督学习中，任务是构建一个将给定输入数据映射到其期望输出值的数学模型。ML算法被设计为进行定义图像特征的学习，以专业注释的图像作为基础事实。学习过程从训练阶段开始，其中模型由数据集数次迭代后形成。一旦训练完成，在测试阶段，学习的模型可用于决定关于新数据样本的输出[13]。由于将标签应用于输入数据作为分类具有挑战性，并且在某些应用中不可行，因此还存在弱监督学习的变体，其可以处理部分未标记的数据或噪声标签。另一方面，在无监督学习中，给定数据是完全未知的或未标记的，其任务是创建一个从头描述输入数据结构的数学模型[14]。ML方法最主要的方案是图像分类，即视觉识别的任务，包括对特定类别进行图像或体积扫描[15]。根据可用数据集的大小和所需的可解释程度，目前分为两种主要的视网膜图像分类方法：深度学习和经典ML。第一种是当有大量注释数据集，且需要更高的准确性而非可解释性时可选择的方法；第二种可在带注释的数据集规模较小或模型透明度和可解释性要求极高时使用[16]。与分类方案类似，AI可用于预测患者的不同特性或未来治疗的结果。进行预测时，通常还需要纵向数据集，因为不仅要观察视网膜的当前状态，还要观察其最近的形态发展以及随时间的变化。

2.2 AI在眼科诊疗中的临床应用AI在眼科诊疗中的临床应用包括眼部病变或特征的自动检测和定量、眼部疾病的自动筛查、基于AI的诊断分级以及视网膜治疗和预后疾病模型中的临床决策支持。AI技术在视网膜上最常见的应用是在2D彩色眼底照相术(color fundus photography,CFP)图像上检测疾病相关特征。评估用于自动分析的CFP图像，首先要确定图像的方向是否适合自动系统分析视网膜状况。这项操作主要使用的视网膜标志物是大的视网膜血管和视盘，有时也包括中央凹的位置，因为这些标志物在每个眼底图像中均可以找到[17]。

筛查作为一种预防方法，可以有效检测影响视力的事件。筛查主要是健康和疾病之间的二元决定。在设置方面，筛查对于在常规实践中不会被眼科医生注意的大群体来讲最有效，视网膜疾病的筛查与诊断分级的区别主要在于患病人群。筛查适用于主观上健康的个体，在大群体中进行，并且通常在整个群体中仅有一小部分测试结果呈阳性。筛选和诊断分级的结果实际上可能同时呈现，但诊断分级算法的开发需要更多的数据集。

在设计最佳治疗方案方面，AI也有巨大的潜力：它可以使临床医生获得并使用数十万过往病例，以此提供丰富的经验。与最有经验的专家相比，AI以更快速和可重现的方式从数据中生成知识。ML与群体水平研究相比，可以检测大数据集中的特征模式，在预后领域提供了突破性进展[18]。例如，可以根据某个特定的肿瘤基因型开发出肿瘤治疗方案。眼科学中的AI可能使治疗反应、最佳治疗间隔和未来疾病进展的个体化预后干预成为可能。此外，AI还可以用于视网膜成像数据中对疾病活动的自动诊断，使办公流程和再治疗评估完全自动化和标准化[19]。因此，最佳预期效果可以稳定地实现。最后，基于AI的疾病模型能够通过预测分析所使用的微观结构特征，为疾病的病理生理学提供有价值的见解。

AI方法的一个令人兴奋的应用前景是基于过往数据中的模式识别来“预见未来”。精准的预后工具不仅有助于实现患者和医生的期望，而且通过提供最佳的治疗提高护理质量，还将有助于平衡医疗支出，并使视网膜治疗更贴近患者的日常生活。预测的主要目标包括治疗后的功能结果和疾病的未来自然病程。

3 临床实践

基于深度学习的AI已经在医学领域多方面地展示了它的能力，尤其适用于定义明确的临床任务，任务所需的大部分信息都包含在数据中，表现为一维信号(例如心电图)、二维或三维的医学成像视图以及结构化电子病历[20]。ANFIS还可用于检测癫痫部分性发作患者的心电图变化。在眼科学中，应用AI对视网膜图像的自动筛查已取得不小的成效——CNN在评估糖尿病患者的大型多种族群体的视网膜图像时，具有很高的灵敏度和特异性(灵敏度为 93.8%，特异度为94．5%)[21]。深度学习模型能够使用患者的整个过往电子病历来准确预测病理事件，这些记录成功用于预测姑息治疗、院内病死率和再入院的必要性[22]。角膜共聚焦显微镜可以在体内使用，对不同状态下的角膜进行评估。常规用于提供及时诊断，以便早期进行适当治疗，并通过降低发病率获得更好的结果。此外，对营养不良患者的角膜、创面愈合患者的角膜、配戴隐形眼镜引起的角膜改变、周围神经病变患者的角膜以及角膜异位症患者的角膜进行定性定量分析的结果也十分可靠。新的分类系统也首次借助ANFIS和CM方法来准确分类角膜图像。 该系统满足的另一临床需求是对目标角膜区域或某个细胞进行有效的3D可视化，这对角膜诊断来讲具有划时代的意义。在如此广泛的医学应用中取得成功足以表明，只要有足够的训练数据和计算能力，就可以设计出在特定的医学任务中与人类能力相匹配或超过人类能力的深度学习系统。因此，开发基于AI的自动系统来读取医学图像有十分光明的未来。

4 展望与讨论

尽管现阶段大多数基于AI的医学应用仍处于转化阶段，尚未证实其在临床试验中的风险。但医学知识的广度和发展速度十分迅速，知识翻倍所需的时间间隔越来越短，成功跨越这一障碍仅仅是时间问题。在其他医疗领域，AI也大展拳脚，发挥了不可替代的作用：在新药研发领域能整合大量数据，进行有效靶点的筛选和药物设计，为新药的研发提供参考；CNN可以帮助脑科专家实施更为精准的脑部病变切割[23]；基于AI构建的急腹症快速分诊系统也在飞速发展。AI技术的多模态成像方式、高分辨率图像质量、低成本和无创的方法十分贴合眼科医学的需求，且诊断成像是深度学习的主要目的，应该率先在眼科医学中发挥AI的作用。AI中虽存在固有偏差，但也可能为视网膜疾病的病理生理学领域的新见解开辟视野。全球医疗器械技术发展的主要方向是医疗数字化、信息化，这是实现医疗无创、精准最重要的技术保证。智能化诊疗时代的来临是必然的，随着人们生活水平的提高和物质需要的逐渐满足，人们的生理、心理需求将不断提高层次，实时监控的医疗网络在未来也必然成为人们生活中不可或缺的一部分。AI与医疗网络的不断完善、数字化诊疗的不断健全，拉开了AI医疗新时代的帷幕，但这也离不开社会各界的通力合作。