BINOL硫脲催化合成羟甲基吡喃酮衍生物的性能

杨志翔，陈平平，李 淼，陈治明，3*

(1.四川省疾病预防控制中心理化检验所，四川 成都 610041；2.贵州师范大学化学与材料科学学院，贵州 贵阳 550001；3.贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳 550001)

在现代有机合成反应中，构建C-C键的方式很多，其中不对称Aldol反应是最有效的方法之一。其反应产物β-羟基羰基化合物应用广泛，尤其在医药生产中有很重要的应用[1-5]。硫脲作为有机合成中结构单元的一部分，在杂环骨架的合成中有着广泛的应用[6-7]。硫脲作为一种氢键供体型的有机小分子催化剂，其反应机理是通过与底物形成氢键来活化反应试剂，从而起到催化反应的作用[8]。1998年，Sigman M S等[9]初次报道用含有硫脲结构的化合物催化不对称Strecker反应。随后的发展，形成了脯氨酸衍生的硫脲类[10-12]、环己二胺衍生的硫脲类[13-15]、金鸡纳生物碱衍生的硫脲类[16-17]为主的硫脲类催化剂，应用非常广泛。合成的硫脲类化合物作为催化剂并且应用于各种不对称催化反应中，取得了令人满意的效果。

在之前的研究中，本课题组进行设计并且修饰了(R)-BINOL骨架的3，3′位置，通过酰化、取代和加成反应得到硫脲类衍生物，应用于Sulfa-Michael/Aldol串联反应[18-19]和Biginelli反应[20]中，取得很好的催化效果。本文通过修饰BINOL骨架，合成4种双活性中心、多氢键的对称性双硫脲催化剂(Ⅰ～Ⅳ，图1)，用于催化四氢吡喃酮和苯甲醛的不对称Aldol反应，同时高效合成羟甲基吡喃酮衍生物(图3)。

图1 硫脲类衍生物催化剂Figure 1 Catalysts for thiourea derivatives

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Unity-400型核磁共振仪，溶剂为CDCl3(除非特别说明)，内标为四甲基硅烷(TMS)；德国布鲁克公司TENSOR27型傅里叶变换红外光谱仪，KBr压片；WZZ-1型旋光仪；X-6数字显示微熔点测定仪；UHR TOF LC/MS Mass Spectrometer型超高分辨飞行时间质谱仪；LC2000型高效液相色谱仪，色谱柱为Chiralpak OD-H手性柱，流动相：V(正己烷)∶V(异丙醇)=85∶15，流速1.0 mL·min-1，检测波长254 nm。所用试剂均为分析纯。

1.2 催化剂的合成

(R)-BINOL-3，3′-二甲酸按照文献[21-23]合成，然后经过酰化反应、取代反应和加成反应得到目标产物Ⅰ～Ⅳ[24]，见图2。

图2 硫脲类衍生物催化剂的合成Figure 2 Synthesis of catalyst for thiourea derivative

分别取(R)-BINOL-3，3′-二甲酸(0.30 g，0.8 mmol)、SOCl2(0.2 g，1.6 mmol)缓慢放入至250 mL圆底烧瓶中，加入40 mL纯化过的CHCl3，在磁力搅拌下升温至70 ℃，充分回流，6 h后，观察气体完全逸出(氢氧化钠稀溶液吸收尾气)，薄层色谱法检测，旋转蒸发、浓缩，得到酰化反应产物。

把100 mL圆底烧瓶置于磁力搅拌器上，依次加入KCNS(0.2 g，2 mmol)、PEG-400和40 mL纯化的CH2Cl2，搅拌，使PEG-400均匀分散，把酰化产物(R)-BINOL-3，3′-二甲酰氯全部溶解于20 mL纯化的CH2Cl2溶液中，借助恒压滴液漏斗缓慢滴加到溶有KCNS的CH2Cl2溶液中，过程需要7 min。继续搅拌，薄层色谱法检测反应，直到沉淀生成。浓缩，得黄色固体。

加入20 mL的THF溶解上一步所得的黄色固体，置于250 mL三口烧瓶中直至全部溶解，同时容器内充满氮气，加入(R)-(-)-1-(4-氟苯基)-乙胺(0.24 g，1.6 mmol)，冰浴条件下反应12 h，薄层色谱法检测反应完成，蒸发、浓缩，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]，得黄色固体Ⅰ，收率为70%。

以同样的方法合成Ⅱ～Ⅳ。

催化剂的表征：

1.3 羟甲基吡喃酮衍生物的合成

羟甲基吡喃酮衍生物的合成路线如图3所示。

图3 羟甲基吡喃酮衍生物的合成路线Figure 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives

依次称取四氢吡喃酮(0.113 g，1.250 mmol)、苯甲醛1a(0.027 g，0.250 mmol)，催化剂Ⅱ(X=10%)，HOAc(X=10%)和2 mL的CH2Cl2置于50 mL圆底烧瓶中，10 ℃条件下磁力搅拌。24 h后减压蒸馏，柱层析纯化[洗脱剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶1]，得淡黄色固体2a。收率为柱层析分离后的收率，对映选择性使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分析测定。

用同样的实验方法合成2b～2m。表征如下：

2a：Yield 79%，80%ee，[HPLC，tR=9.12 min(次)，tR=21.04 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：0.88～1.26(d，J=15.2 Hz，2H)，1.86(m，1H)，2.50～2.90(d，J=10.4，Hz，2H)，3.58(d，J=11.2 Hz，2H)，4.00(m，2H)，4.89 (m，1H)，7.27～7.53(t，J=13.6 Hz，3H)，8.16(d，J=4.8 Hz，1H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.68，58.08，68.34，70.93，72.22，125.53，125.88，128.44，129.35，134.25，140.21，210.01。

2b：Yield 81%，86%ee，[HPLC，tR=11.02 min(次)，tR=21.12 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.13 (s，2H)，1.41(s，1H)，2.15(m，3H)，2.96(d，J=8.0 Hz，2H)，3.49(m，1H)，5.44(d，J=8.4 Hz，1H)，7.48(m，1H)，8.39(s，2H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.99，49.77，55.67，67.25，69.55，124.25，128.11，130.55，133.24，138.52，147.23，206.99。

2c：Yield 78%，82%ee，[HPLC，tR=10.23 min(次)，tR=19.99 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.08(m，1H)，1.26(s，1H)，1.73(m，1H)，2.52(dd，J=13.6 Hz，1H)，2.83(d，J=9.6 Hz，1H)，3.16(d，J=4.0 Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.80(dd，J=6.0 Hz，1H)，4.23(s，1H)，5.24(m，1H)，7.40(m，1H)，7.68(s，1H)，8.20(m，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.05，67.32，67.04，68.22，70.11，120.47，122.44，129.36，130.55，142.33，149.32，208.54。

2d：Yield 77%，85%ee，[HPLC，tR=10.49 min(次)，tR=21.20 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.09(d，J=8.2 Hz，2H)，2.02(s，1H)，2.56(m，2H)，3.05(m，3H)，3.99(m，2H)，5.27(m，1H)，7.40(d，J=13.6 Hz，2H)，8.23(m，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.83，46.50，57.05，67.31，68.21，69.78，123.84，123.88，126.75，129.55，148.77，208.45。

2e：Yield 80%，83%ee，[HPLC，tR=9.79 min(次)，tR=19.86 min(主)]；1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.41(t，J=10.4 Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.85(s，1H)，3.33(dd，J=12.3 Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.93(m，1H)，4.17(s，1H)，5.76(m，1H)，7.01(m，3H)，7.42(d，J=8.4 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.89，57.48，67.70，68.23，70.32，112.79，114.44，120.97，131.39，143.56，164.19，208.71。

2f：Yield 78%，82%ee，[HPLC，tR=13.82 min(次)，tR=21.68 min(主)]；1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.07(m，1H)，1.63(s，2H)，2.60(m，1H)，2.87(s，1H)，3.37(d，J=4.0 Hz，1H)，3.72(m，2H)，4.06(d，J=10.4 Hz，1H)，5.41(m，1H)，7.06(s，1H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.04，57.69，68.40，69.86，70.88，115.55，127.03，127.87，128.42，129.97，136.34，208.88。

2g：Yield 71%，72%ee，[HPLC，tR=11.84 min(次)，tR=22.98 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：2.43(d，J=11.2 Hz，3H)，2.87(s，2H)，3.81(m，2H)，4.15(s，1H)，4.83(d，J=5.6 Hz，1H)，5.38(s，1H)，7.11～7.20(d，J=6.8 Hz，3H)，7.89(s，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：21.46，43.32，58.38，68.35，70.97，72.22，115.87，123.52，126.68，128.49，130.36，138.55，210.19。

2h：Yield 76%，77%ee，[HPLC，tR=11.25 min(次)，tR=20.51 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.28(m，1H)，2.54(m，2H)，2.85(s，1H)，3.37(dd，J=6.8，10.8 Hz，2H)，3.88(d，J=12.4 Hz，3H)，4.14(s，1H)，4.85(m，1H)，5.38(d，J=4.8 Hz，2H)，6.97(d，J=7.6 Hz，2H)，7.27(d，J=3.2 Hz，1H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.11，55.30，56.96，68.40，70.88，113.63，120.98，121.02，126.80，130.97，159.64，164.35，208.77。

2i：Yield 81%，83%ee，[HPLC，tR=15.23 min(次)，tR=23.95 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.26(m，2H)，2.51(d，J=4.8 Hz，4H)，3.98(t，J=6.2 Hz，3H)，4.12(s，1H)，5.07(m，1H)，6.61(d，J=5.6 Hz，1H)，7.44(d，J=12.8 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：29.71，42.91，65.17，67.96，68.51，112.70，117.74，121.25，129.93，145.61，152.82，207.66。

2j：Yield 82%，82%ee，[HPLC，tR=14.32 min(次)，tR=26.54 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.30(m，1H)，2.30(m，1H)，2.59(d，J=3.2 Hz，1H)，2.83(s，1H)，3.36(s，1H)，3.78(t，J=6.4 Hz，3H)，4.16(s，1H)，5.61(m，1H)，6.98(m，1H)，7.19(s，1H)，7.47(s，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：42.71，58.55，68.59，69.63，72.86，122.30，127.42，128.40，134.49，136.55，139.24，209.73。

2k：Yield 73%，79%ee，[HPLC，tR=10.89 min(次)，tR=21.54 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.26(s，2H)，1.68(m，2H)，2.23(d，J=10.0 Hz，1H)，2.51(s，2H)，2.72(s，1H)，3.80(s，1H)，3.98(s，2H)，4.74(dd，J=3.6，4.8 Hz，1H)，8.05(m，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：29.72，41.99，42.86，67.91，69.51，126.62，130.11，132.21，133.01，133.75，134.60，208.80。

2l：Yield 72%，85%ee，[HPLC，tR=11.19 min(次)，tR=22.23 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.17(s，2H)，1.26(m，2H)，2.61(d，J=7.60 Hz，1H)，3.98～4.31(m，2H)，4.83(s，1H)，7.23～7.99(d，J=5.6 Hz，3H)，7.96(d，J=5.6 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：29.31，41.58，49.79，66.32，70.33，129.11，130.98，133.06，132.32，135.41，136.86，208.50。

2m：Yield 69%，77%ee，[HPLC，tR=15.04 min(次)，tR=23.39 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.24(s，1H)，1.99(s，1H)，2.55(dd，J=8.0 Hz，1H)，2.94(d，J=4.4 Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.79(m，1H)，4.22(d，J=5.6 Hz，2H)，5.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.67(s，1H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.65，50.88，67.54，68.23，71.49，111.40，118.30，127.25，127.41，132.35，132.51，148.71，208.29。

2 结果与讨论

2.1 催化剂种类及用量

考察BINOL硫脲类催化剂种类及其用量对合成羟甲基吡喃酮衍生物的影响。在10 ℃时，CH2Cl2作溶剂，四氢吡喃酮与苯甲醛(1a)的不对称Aldol反应时间为24 h，对催化剂(Ⅰ～Ⅳ)的催化性能进行比较，结果见表1。由表1表明，在相同反应条件下，4种轴手性BINOL硫脲催化合成羟基吡喃酮衍生物，具有高效的催化效果，得到中等收率(61%～82%ee)和对映选择性(65%ee～86%ee)。虽然都能得到羟基吡喃酮衍生物，但催化效果不同，其中Ⅲ催化剂上的收率和对映选择性最低，Ⅱ催化上的收率及对映选择性相对较高，Ⅰ催化剂上的收率虽然高，但对映选择性较低；当催化剂Ⅱ的用量从5%增加到20%时，收率依次增加，但对应选择性增加不明显，所以选择催化剂用量X=10%。

表1 催化剂种类及其用量的筛选Table 1 Screening of catalysts and its dosage

4种催化剂中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ都是双手性中心，Ⅲ是单手性中心-轴手性，其催化效果明显不一样。原因可能是Ⅱ是所用手性胺苯环上无取代基，相比于Ⅳ的苯环对位上的给电子基团，催化效果较好，催化剂Ⅰ所用的手性胺苯环对位上有氟原子取代基，氟原子的强吸电子作用抑制了催化剂的催化活性，因此对映选择性不高；Ⅲ只有单手性-轴手性，其收率和对位选择性更低。从原子经济性和催化性能考虑，选取催化剂Ⅱ，催化剂用量X=10%。

2.2 溶剂和反应温度

选取催化剂Ⅱ，催化剂用量X=10%，考察溶剂和反应温度对合成产物羟甲基吡喃酮衍生物的影响，结果见表2。

表2 反应温度和溶剂对反应的影响Table 2 Effect of reaction temperature and solvent on the reaction

由表2可以看出，相同条件下，以CH2Cl2作溶剂时，收率和对映选择性最高。而以乙醚、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，收率和对映选择性均较低；甲苯中有不饱和键，用其作为反应溶剂时效果不佳。用CH2Cl2作溶剂，升高反应温度至20 ℃时，合成的产物羟甲基吡喃酮衍生物收率和对映选择性明显降低；降低反应温度至0 ℃，产物羟甲基吡喃酮衍生物收率和对映选择性也没有增加。综合考虑，确定反应温度为10 ℃，CH2Cl2作为溶剂。

2.3 最优工艺条件下合成羟甲基吡喃酮衍生物

在最优的实验条件即以Ⅱ(X=10%)为催化剂，CH2Cl2为溶剂，于10 ℃反应，合成羟甲基吡喃酮衍生物2a～2m，结果见表3。

表3 最优实验条件下合成羟甲基吡喃酮衍生物Table 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives under optimal experimental conditions

由表3可以看出，在催化剂Ⅱ作用下，四氢吡喃酮和苯甲醛及衍生物的反应，都能高效地进行不对称Aldol反应，有较高的收率(69%～82%)和较高的对映选择性(72%ee～86%ee)。尽管苯甲醛及其衍生物苯环上的取代基种类不同，但反应都能高效地进行，表明催化剂的普适性很好；苯甲醛苯环上取代基的能力作用不同，产物的收率和对映选择性也不同，充分说明取代基的取代能力对不对称直接Aldol反应有着重要的影响，电负性较大的卤素种类与位置不同，合成的羟甲基吡喃酮衍生物结果也不同。

3 结 论

(1) 合成了BINOL硫脲衍生物，作为催化剂应用于四氢吡喃酮与苯甲醛的不对称Aldol反应中。在反应温度10 ℃，CH2Cl2作溶剂，Ⅱ(X=10%)为催化剂中，扩充了四氢吡喃酮和苯甲醛及其衍生物的反应底物，得到收率高达82%和对映选择性高达86%的羟甲基吡喃酮衍生物2a～2m。

(2) 该方法具有反应操作简单、原子经济等优点。