继发性草酸盐肾病并急性肾损伤1例报道

邓兰兰 陈文慧

[摘要] 草酸盐肾病是指原发性或者继发性因素引起的高草酸尿症导致草酸钙结晶在肾小管内沉积，继而造成肾脏损害，持续的草酸钙结晶沉着可引起肾脏纤维化，最终会导致终末期肾病的一种代谢性疾病。草酸盐肾病较为罕见，由于临床上未予重视，以及未能行肾活检明确诊断，导致对此疾病认识不足，容易误诊或者漏诊，而早期及时的治疗可以有效延缓肾功能恶化。本文通过对我科收治的1例继发性草酸盐肾病患者进行分析并复习相关文献，讨论该疾病的病因、诊断、治疗及预后等内容，以提高对此疾病的认识。

[关键词] 草酸盐肾病;急性肾损伤;高草酸尿症;病例报告

[中图分类号] R699.2          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）36-0137-04

[Abstract] Oxalate nephropathy is a metabolic renal disease caused by primary or secondary factors of hyperoxaluria， which results in the deposition of calcium oxalate crystals in renal tubules and then causes renal damage. Continuous calcium oxalate crystallization can cause renal fibrosis and eventually lead to end-stage renal disease. Oxalate nephropathy is relatively rare. Due to the lack of clinical attention and the failure to make a definite diagnosis by renal biopsy， we lack sufficient understanding of this disease and are prone to misdiagnosis or missed diagnosis. However， early and timely treatment can effectively delay the deterioration of renal function. In this paper， a patient with secondary oxalate nephropathy admitted to our department was analyzed， and the relevant literature was reviewed to discuss the etiology， diagnosis， treatment， and prognosis of the disease， so as to improve the understanding of this disease.

[Key words] Oxalate nephropathy; Acute kidney injury; Hyperoxaluria; Case report

草酸鹽肾病（Oxalate nephropathy，OxN）是指草酸钙结晶沉积于肾实质内造成肾脏损害，病因分为原发性高草酸尿症（Primary hyperoxaluria，PH）和继发性OxN。OxN的临床表现通常无特异性，主要表现为急性肾损伤，可有血尿、蛋白尿，实验室检查以肾小管功能损伤为主，尿草酸浓度及血浆草酸浓度在疾病后期阶段会升高，肾活检病理提示草酸钙结晶沉积于肾小管及急性肾小管间质损伤。OxN较为罕见，我国关于继发性OxN多为个案报道，缺少大样本的研究[1]，容易误诊及漏诊，不及时的诊治可能会造成肾脏不可逆损害，甚至进行肾脏替代治疗，增加我国医疗资源负担。现将我科收治的1例继发性草酸盐肾病患者诊治情况进行报道并做相关文献分析，以提高临床医师对此疾病的认识，熟悉该疾病的临床诊断及诊治方案，现报道如下。

1临床资料

患者，男，47岁，因“胸闷、纳差、双下肢水肿5 d”于2019年7月27日在襄阳市第一人民医院住院。患者5 d前出现胸闷、纳差、恶心不适，无呕吐，双下肢水肿，尿量明显减少，来我院门诊查血肌酐624.2 μmol/L（40～110 μmol/L，括号内为正常参考值范围，以下相同），遂以“肾功能异常”收治。既往患高血压病半年余，用药情况不详;有服用中药史一月余，药物成分不详。有腰椎间盘突出病史，否认家族史，否认手术外伤史，否认食物药物过敏史。体格检查：T 36.5℃，P 76次/min，R 18次/min，BP 97/62 mmHg。神志清楚，颜面部无水肿，皮肤巩膜无黄染，颈软，双侧颈静脉充盈，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿性啰音。心率74次/min，律齐，未闻及明显病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩痛。四肢关节无红肿、压痛，双下肢中度凹陷性水肿。辅助检查：心电图、胸部X线、肝胆胰脾门静脉超声正常。泌尿系超声示：双肾大小正常，实质回声增强。血常规、大便常规、白蛋白、胆固醇正常，血肌酐 592.2 μmol/L，三酰甘油2.2 mmol/L（0.3～1.7 mmol/L），血钙 1.97 mmol/L（2.25～2.75 mmol/L），血磷 1.83 mmol/L（0.97～1.61 mmol/L），钠钾正常，甲状旁腺激素297 pg/mL（15～65 pg/mL）。凝血功能、心肌酶、C反应蛋白、免疫补体、甲状腺功能、红细胞沉降率、类风湿因子、抗链球菌溶血素O、B型钠尿肽正常。乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒抗体阴性，抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。血β2微球蛋白 4.065 mg/L（2.4～2.7 mg/L），尿本周氏蛋白阴性，24 h尿蛋白 724.48 mg（<150 mg），尿蛋白电泳提示混合性蛋白尿，血清蛋白电泳正常。于2019年7月30日行肾活检，病理报告提示：免疫荧光：冰冻切片最大切面上见3个肾小球：IgG、IgM、IgA、C3、C1q、C4、Kappa、Lambda轻链染色阴性。肾小球外无免疫球蛋白和补体成分沉积。光镜：石蜡切片32个层面分别行H&E、PAS、Masson、PASM、PASM+Masson及碱性刚果红染色。最大切面可见14个肾小球，无分叶，无明确硬化。1个肾小球毛细血管袢呈轻度皱缩状，其囊壁未见明确增厚及分层。余肾小球体积轻度增大，细胞数80±个/球，系膜细胞及系膜基质轻度增多，毛细血管袢开放好，呈轻度扩张状，数个肾小球毛细血管袢内见较多红细胞滞留，浸润细胞0～3个/肾小球，主为单个核细胞，囊壁未见明确病变。PASM+Masson：肾小球基底膜弥漫空泡变性，小管间质轻-中度急性病变，小管上皮细胞弥漫浊肿、颗粒变性，偶见细小空泡变性，小灶性小管上皮细胞刷状缘脱落，管腔内见少量蛋白管型，多处可见偏振光阳性的草酸结晶，尚可见少量嗜碱性物质（封三图7）。肾间质区域轻度水肿、增宽，纤维化1+，见少量炎性细胞浸润，主为单个核细胞。少数小动脉玻璃样变及动脉管壁纤维样增厚。碱性刚果红染色阴性。电镜：电镜下见2个肾小球，无硬化。系膜细胞（0～3个/系膜区）及基质轻度增生。毛细血管内皮细胞未见增殖，腔内少量红细胞滞留，个别炎症细胞滞留。基底膜未见明确分层及厚薄不均。系膜区、内皮下、基底膜内、上皮下均未见具有明确诊断意义的电子致密物沉积。足细胞肿胀，少数空泡变性，足突细胞融合并微绒毛化。大部分肾小管上皮细胞颗粒变性及空泡变性，少数刷状缘脱落，亦可见少量上皮细胞坏死脱落，小管上皮细胞基底部可见弥漫分布、电子密度增高、密集呈束的丛状物。肾间质水肿、增宽、纤维增生，较多炎性细胞浸润，提示草酸盐肾病。结合病史、实验室检查及病理结果，患者最终主要诊断为继发性草酸盐肾病并急性肾损伤。由于患者拒绝透析，治疗上停用中药，适当补液、控制血压、纠酸、护肾、排毒、调脂等对症措施，肾活检结果回报后口服钙剂，限制草酸摄入，饮水2 L/d，经治疗患者双下肢水肿明显减轻，血肌酐进行性下降。2019年8月6日患者出院时复查电解质、血常规、肝功能正常，血肌酐234.2 μmol/L，尿量正常，嘱咐患者控制草酸摄入量，适当饮水，带药出院。于2019年11月13日我院门诊随诊查血肌酐85.5 μmol/L，电解质、血常规、尿常规正常，患者肾功能最终恢复正常，无任何不适。

2讨论

PH是一种常染色体隐性遗传的乙醛酸和草酸盐代谢异常的遗传病，临床上分为三型，PH1型最为常见，是由AGXT基因突变引起，造成缺乏肝脏特异性过氧化酶体丙氨酸乙醛酸转氨酶（AGT）;PH2型与编码乙醛酸还原酶（Cr）或羟基丙酮酸还原酶（HPR）的GRHPR基因突变有关;PH3型与HOGA1基因上编码4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶的位点发生突变有关[2]。PH患者常幼年起病，有家族史，会反复形成泌尿系结石，肾功能逐渐恶化最终导致终末期肾脏疾病，也会在其他组织中发现草酸盐沉积进而造成组织损害，其他组织包括皮肤、骨骼、心脏、血管等。PH患者的尿草酸浓度会超过1 mmoL/（1.73 m2·d）[正常<0.5 mmoL/（1.73 m2·d）]，在疾病早期，肾功能还未损害时，血浆草酸浓度通常是正常的，当肾小球滤过率下降至小于60 mL/（min·1.73 m2），血浆草酸浓度开始增加[3-5]。PH患者泌尿系结石通常是双侧尿路都存在，草酸钙是其主要成分，结石在X线下是不透光的。肾活检时肾小管中沉积的草酸钙结晶是淡黄色半透明的，偏振光下具有折光性。PH基本的诊断依据应包括临床表现、影像学、实验室检查、肾活检，而肝活检及AGXT基因分析视具体条件而定[5]。本例患者无家族史，泌尿系超声无结石，没有草酸盐沉积于其他组织的表现以及随访患者肾功能最终恢复正常，由于条件限制，未行血浆草酸浓度、尿草酸浓度、基因分析、肝活检等检查，但通过上述病史、临床表现及影像学资料，该患者不考虑PH。

继发性OxN存在四种机制导致草酸盐贮积，（1）草酸的吸收增加[6]：草酸的吸收部位是在消化道中，主要有两种方式增加草酸的吸收，一种是结肠黏膜对草酸盐的通透性增加，另一种是通过管腔钙与脂肪酸的络合，增加可吸收的可溶性草酸盐的量[7]。常见于胃肠道的炎症或手术（炎症性肠病、Roux-en-Y胃旁路手术、空肠回肠旁路术等）、胰腺疾病（胰腺手术、慢性胰腺炎等）、胆道疾病和使用奥利司他的患者[6，8-10]。（2）草酸摄入增多或者最终代谢为草酸的物质增加[6]：人体内草酸的来源之一是食物中的草酸通过肠道被吸收，另一种是通过摄入草酸前体在肝脏中代谢[11]。若平均每天摄入草酸量超过80～120 mg/d，则容易导致高草酸状态[12]。可见于草酸含量高食物或药物（冰茶、坚果、杨桃、大黄、植物等）、维生素C、乙二醇摄入过多导致[10，12-14]。（3）草酸排泄减少[6]：肾脏是人体代谢草酸的主要器官，正常人尿草酸排泄为100～450 mg/L，超过这一范围即可判断为高草酸尿[15]，若有慢性肾脏病史，则导致草酸排泄减少。（4）缺乏硫胺素或吡哆醇[6]：它们可以降低尿液中草酸盐的浓度。继发性OxN的主要临床表现为肾功能急剧衰竭，临床症状并无特异性，可能会出现乏力、食欲减退、恶心、呕吐、水肿、尿量减少、尿色加深甚至无尿等症状，血肌酐绝对或者相对升高，尿草酸浓度会增高，超声提示肾脏大小正常[5]，肾活检提示草酸钙结晶在肾小管内沉积，通常以肾活检为诊断依据诊断继发性OxN，之后再仔细寻找草酸盐贮积的原因。

正常情况下尿液中形成的草酸、草酸盐会随尿液排出体外，草酸在经肾小管排泄时，肾小管内草酸的浓度可能会增加10～50倍。高浓度的草酸对肾细胞有直接的毒性作用。在某些病理状态下，尿液中草酸浓度增加，超过其饱和度，则大量草酸盐结晶开始析出，引起小管上皮细胞损伤，进而引发肾脏的一系列反应[16]。这些反应包括：首先，草酸钙结晶机械阻塞会直接损伤肾小管，导致梗阻性肾损伤;其次，草酸钙晶体导致肾抗原提呈细胞通过细胞内信号通路、核苷酸结合区、富含亮氨酸重复序列的家族释放促炎症白细胞介素1β，并激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，导致过量活性氧的释放，引起了肾脏炎症反应[7]。

对于OxN的治疗，主要就是限制草酸的摄入，增加饮水稀释尿草酸盐的浓度，透析治疗帮助肾脏清除多余的草酸盐，使用枸橼酸钾减少草酸钙的溶解，或者使用磷酸凝胶防止草酸钙结晶形成，阴离子结合剂如钙剂、铝剂等，可与草酸结合形成不吸收的盐类，VitB6对VitB6缺乏所致的高草酸尿症有治疗效果，补充食草酸杆菌分解草酸理论上还存在争议，对于无肾脏钙化及肾功能衰竭的PH1患者可行肝脏移植手术，若肾脏损害严重则需肝肾同时移植，基因治疗对PH患者有很大的应用前景[4，5，7，15，17]。OxN的预后与病因以及是否早期诊断治疗有关，PH患者通常预后不佳，如果诊断不及时或者治疗不当，可发展成终末期肾病，需要进行肾脏替代治疗，肾移植后也可复发。继发性OxN一般预后尚可，但也取决于肾脏损害程度以及患者身体基础情况[12，15]。本例患者治疗上主要就是限制草酸的摄入，增加饮水以及使用钙剂，未使用透析治疗，患者肾功能最终恢复正常，未发展成为慢性肾脏病，这都得益于及时进行肾活检明确急性肾损伤的病因，给予适当的治疗延缓肾脏功能恶化。

本例患者服用中药1个月余，时间较长且种类复杂，中药大多数都是富含草酸的植物熬制所成，服用中药后，患者食欲下降，食物和水的摄入量会减少，造成容量不足，既往无消化系统疾病、肾脏疾病及手术史，因此该患者是由于外源性草酸摄入过多导致继发性OxN引起急性肾损伤。中草药是中国人智慧的结晶，正常人服用常规剂量的中草药一般不会造成肾损伤，是否发生肾损伤与中草药剂量、药物代谢速度、滥用误用有毒中草药、服用者体质和基础疾病、药物污染以及配伍、炮制、煎服不当等密切相关，中草药引起肾损害的主要原因是中草药含有相应的毒性成分，常表现为急性肾损伤或者慢性肾功能衰竭。在临床工作中，应该指导患者正确以及合理服用中草药，严格掌握剂量及服用疗程，注意观察药物不良反应，避免中草药滥用及误用[18]。

综上，临床医师应加强对OxN的认识，在寻找急性肾损伤的病因时应考虑到OxN。对于急性肾损害并伴有草酸钙结晶沉积的患者，应仔细询问饮食史、家族史、有无胃肠道手术史以及既往疾病史，及时对可疑患者进行肾活检，肾活检对急性肾损伤患者是安全可行的，术后并发症发生率较低[19]。因此建议在无禁忌证的情況下积极行肾活检，避免误诊或者漏诊的出现，而早期及时的治疗可以有效延缓肾功能恶化，改善预后。

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（收稿日期：2020-08-17）