米氮平联合养血清脑颗粒治疗老年脑卒中伴抑郁患者的临床观察

刘丹，李健，陈薇，程亮，刘树利

河北省廊坊市人民医院神经内科，河北廊坊065000

近年来随着人口老年化进程的不断加快，我国老年脑卒中患者逐渐增多，给患者健康造成严重危害，导致患者生活质量严重下降[1]。脑卒中发病后易伴有不同程度的负性情绪及认知障碍，抑郁是最为常见的并发症，临床表现以思维迟钝和情绪低落等症状为主。若不及时采取有效的治疗措施，会造成患者严重的精神痛苦，影响神经功能恢复，病情加重，形成恶性循环。因此，在脑卒中伴抑郁患者中选择有效治疗方案，对提高生活质量和改善预后具有重要意义。目前脑卒中伴抑郁的病因尚无定论，认为是多因素导致的结果。米氮平属于抗抑郁剂，具有改善失眠的作用[2]。养血清脑颗粒作为中药制剂，可起到补血和平肝的功效[3]。于是，本研究观察米氮平联合养血清脑颗粒治疗老年脑卒中伴抑郁的临床效果，为治疗老年脑卒中伴抑郁提供方法，具有一定的实用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年9月—2019年7月在河北省廊坊市人民医院神经内科接受治疗的老年脑卒中伴抑郁患者78 例，根据数字表法随机设为2组：观察组（n=39）和对照组（n=39）。观察组男性22 例，女性17 例，年龄为62～76 岁，平均年龄为（66.6±2.4）岁，病程为4～18 个月，平均病程为（11.26±1.12）个月。对照组男性21 例，女性18 例，年龄为61～74 岁，平均年龄为（68.8±2.4）岁，病程为5～17 个月，平均病程为（11.41±1.03）个月。2组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究获得我院伦理委员会审查批准以及患者签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》对脑卒中诊断标准[4]；（2）符合《卒中后抑郁诊断及治疗的进展》中对卒中后抑郁诊断标准[5]；（3）HAMD 评分在8 分以上；（4）病史资料齐全；（5）自愿参与研究并签署协议书。符合上述所有选项者纳入本研究。排除标准：（1）治疗药物过敏；（2）精神和神经病史；（3）脑器质性疾病史；（4）恶性肿瘤；（5）严重肝肾功能不全；（6）近期服用抗抑郁药物；（7）不遵照医嘱。具有上述任1 项者不纳入本研究。

1.3 治疗方法2组患者均接受常规治疗，包括降低血压、调节血脂和神经功能康复等。同时对照组采取米氮平（国药准字：J20150132；生产厂家：N.V.Organon；规格：30 mg×10 片）治疗，初次剂量为15 mg，1 周后加至30 mg，1 次/d，晚餐后服用，连续治疗8 周。观察组在与对照组相同的基础上联合养血清脑颗粒（国药准字：Z10960082；生产厂家：天士力医药集团股份有限公司；规格：4 g×15 袋）治疗，4 g/次，3 次/d，连续治疗8 周。

1.4 观察指标与方法（1）抑郁程度：采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）[6] 调查患者治疗前后抑郁程度，时间点在治疗前、治疗2 周、治疗4 周和治疗8 周。HAMD 包括21 条项，8 分以上表示可能存在抑郁，分值越低表示抑郁程度越轻。（2）睡眠质量：采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）[7] 评价患者治疗前后睡眠质量，时间点在治疗前、治疗2 周、治疗4 周和治疗8 周。PSQI 评价包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍等7 个维度，相加得到总分，分值越低表示睡眠质量越高。（3）神经功能：通过美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[8] 评价患者神经功能缺损程度，时间点在治疗前、治疗2 周、治疗4 周和治疗8 周。NIHSS 总分42 分，分值越低表示神经功能越好。（4）单胺类递质水平：治疗前后采集每例患者晨起外周静脉血5 mL，经2 500 r/min 离心10 min，取上清液，放置于-40℃冰箱保存待测。采用荧光分光光度法[9]测定血清去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）水平。（5）炎性因子水平：采集每例患者晨起外周静脉血5 mL，经2 500 r/min 离心10 min，取上清液，放置于-40℃冰箱保存待测。通过酶联免疫吸附法[10] 测定白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-23（interleukin-23，IL-23）、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF- ）。选择Elabscience 生产的酶联免疫吸附测定试剂盒，采集患者血液，取血清。通过稀释液稀释酶复合物，加血清及阴性、阳性对照。待1 h 孵育后，洗板，加底物，0.5 h 避光反应后加入终止液完成反应部分，读取数值。

1.5 统计学分析 应用SPSS18.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t 检验；计数资料以例数和百分率表示，采用2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组抑郁程度比较 治疗前2组HAMD评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2 周、4 周和8 周2组HAMD 评分均明显低于同组治疗前（P＜0.05），且观察组HAMD 评分均明显低于对照组（P＜0.05），提示观察组患者抑郁程度轻于对照组患者。见表1。

2.2 2组睡眠质量比较 治疗前2组PSQI 评分差异无统计学意义（＞0.05），治疗2 周、4 周和8 周2组PSQI 评分均明显低于同组治疗前（＜0.05），且观察组PSQI 评分均明显低于对照组（P＜0.05），提示观察组患者睡眠质量高于对照组患者。见表2。

2.3 2组神经功能缺损情况比较 治疗前2组NIHSS评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2 周、4 周和8周2组NIHSS 评分均明显低于同组治疗前（P＜0.05），且观察组NIHSS 评分均明显低于对照组（P＜0.05），提示观察组患者神经功能缺损情况优于对照组患者。见表3。

2.4 2组单胺类递质水平比较 治疗前2组NE、5-HT和5-HIAA 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗8 周2组NE 和5-HT 水平均明显高于同组治疗前，5-HIAA 水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组治疗8 周NE 和5-HT 水平均明显高于对照组，而5-HIAA 明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表4。

2.5 2组炎性细胞因子水平比较 治疗前2组IL-6、IL-23 以及TNF- 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗8 周2组IL-6、IL-23 以及TNF- 水平均明显低于同组治疗前（P＜0.05），且观察组IL-6、IL-23 以及TNF- 水平均明显低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表1 2组治疗前后HAMD 评分比较（（±s，分）

表1 2组治疗前后HAMD 评分比较（（±s，分）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗后同时间点比较，▲＜0.05

组别 治疗前 治疗2 周 治疗4 周 治疗8 周对照组（ =39）观察组（ =39）20.28±2.24 20.36±2.21 16.69±2.41△12.14±2.12△▲13.69±2.17△9.03±1.97△▲7.28±1.84△5.67±1.58△▲

表2 2组治疗前后PSQI 评分比较（±s，分）

表2 2组治疗前后PSQI 评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗后同时间点比较，▲＜0.05

组别 治疗前 治疗2 周 治疗4 周 治疗8 周对照组（ =39）观察组（ =39）19.69±3.36 19.48±3.45 16.98±3.15△13.94±2.86△▲12.64±2.71△8.37±1.76△▲8.64±1.41△5.69±1.24△▲

表3 2组治疗前后NIHSS 评分比较（±s，分）

表3 2组治疗前后NIHSS 评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗后同时间点比较，▲＜0.05

组别 治疗前 治疗2 周 治疗4 周 治疗8 周对照组（ =39）观察组（ =39）19.43±5.47 19.54±5.41 15.94±4.58△12.49±4.84△▲12.97±4.16△9.87±3.74△▲10.47±3.16△7.43±1.94△▲

表4 2组治疗前后单胺类递质水平比较（±s，ng/L）

表4 2组治疗前后单胺类递质水平比较（±s，ng/L）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗后比较，▲＜0.05

5-HIAA治疗前 治疗后对照组（ =39）观察组（ =39）组别NE治疗前 治疗后5-HT治疗前 治疗后1.47±0.84 1.49±0.96 2.98±0.61△4.69±0.62△▲105.42±16.02 105.49±16.05 119.53±16.26△146.29±14.31△▲0.59±0.04 0.58±0.02 0.29±0.04△0.12±0.03△▲

表5 2组治疗前后炎性因子水平比较（±s，ng/L）

表5 2组治疗前后炎性因子水平比较（±s，ng/L）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗8 周比较，▲＜0.05

TNF-治疗前 治疗8 周对照组（ =39）观察组（ =39）组别IL-6治疗前 治疗8 周IL-23治疗前 治疗8 周89.64±9.87 90.12±9.68 60.39±7.68△32.68±5.49△▲131.64±16.94 130.42±17.06 76.94±8.29△42.49±6.74△▲155.28±17.97 154.35±18.03 88.46±8.43△50.34±6.27△▲

3 讨论

脑卒中主要指脑部血管破裂或血管阻塞所致的脑部供血障碍，已成为导致患者死亡的主要病因[11]。抑郁是脑卒中多发的并发症，表现为悲观、失落、疲乏、失眠等症状，西医认为发病机制主要包括原发性内源性学说和反应性机制学说，抑郁的出现与NE、5-HT以及5-HIAA 等单胺类递质和炎性细胞因子水平异常存在密切联系。

现阶段临床针对脑卒中伴抑郁患者主要采用NE再摄取抑郁剂、5-HT 拮抗和摄取抑制剂、选择性5-HT 等药物治疗，具有良好的疗效。其中米氮平属于新型抗抑郁剂，具有双重作用。药理机制主要是切断肾上腺素能受体等突触前受体，进而刺激NE 分泌，促进5-HT细胞不断分泌5-HT，通过2 受体作用后起到抗抑郁的效果。5-HT 和NE 均能快速分泌，同时可以实现相互协同效应，因此抗抑郁效果见效快[12]。本次研究中2组患者均使用米氮平治疗，从研究结果看出2组治疗后HAMD 评分、PSQI 评分均低于治疗前，说明米氮平能够有效改善脑卒中伴抑郁患者睡眠质量，调节抑郁。虽然米氮平疗效显著，但长期治疗过程中易出现食欲增大、体重上升和嗜睡等不良症状，因此有必要探究更为安全有效的治疗药物[13]。

我国传统中医对脑卒中有着深入研究，将其归类于“中风”等范畴，将脑卒中伴抑郁归类于“郁症”等范畴[14]。认为郁症主要是因病所致的郁病，肝是郁症的主要发病部位，由于疾病受挫过度忧思，肝部受到损伤进而引发血虚、肝郁和肝肾不足[15]。养血清脑颗粒是常用的中药制剂，主要由当归、川穹、白芍、珍珠母、熟地黄、决明子、延胡索、夏枯草和钩藤药材制成。其中当归和川穹为君药，具有活气、止痛、化瘀的作用。白芍和熟地黄为臣药，起到养肾和补血的作用[16]。珍珠母起到补血和滋阴的作用；延胡索起到行气活血的作用。众药合用，发挥平肝熄风和补血活血的功效。现代药理学研究[16]发现，养血清脑颗粒能够促进血液粘稠度下降，缓解血流障碍，调节血管渗透压，从而改善脑供血异常引发的疾病症状。

从本次研究结果看出，观察组采用米氮平与养血清脑颗粒联合疗法后，HAMD 评分和PSQI 评分均低于对照组。黄俊芳等[17]对79 例脑卒中伴抑郁患者进行对比研究，观察组采取米氮平与养血清脑颗粒联合治疗，对照组单独使用米氮平治疗，结果发现，观察组HAMD 评分和PSQI 评分明显低于对照组，与本研究结果一致。说明采取米氮平与养血清脑颗粒联合疗法能够有效改善患者睡眠质量和抑郁程度。神经功能缺损程度与脑卒中伴抑郁密切相关，本次研究中，观察组治疗后NIHSS 评分低于对对照组。李同明等[18]学者采取和本次研究相同的方法，结果显示研究组治疗后NIHSS 评分低于对照组，与本研究结果一致。提示采取米氮平与养血清脑颗粒联合疗法能够改善神经功能，缓解抑郁状态。原因可能是养血清脑颗粒抑制血小板聚集，加强动脉血氧分压效果，为脑组织提供更多的氧，维持神经元完整性，提高神经元细胞存活率，从而促进神经功能恢复。IL-6、IL-23 以及TNF-参与了卒中后抑郁的发展，IL-6 会破坏血脑屏障，促进血栓形成。TNF- 加剧机体炎症反应，IL-23 促进自身免疫性疾病的发展。同时在卒中伴抑郁的发展中单胺类递质合成、降解发挥重要作用。本次研究中，观察组治疗后炎性因子水平水平和单胺类递质指标均明显改善，说明联合疗法能够有效调节炎性因子水平和单胺类递质指标，减轻临床症状。本次研究证实了米氮平与养血清脑颗粒联合疗法对于脑卒中伴抑郁患者的疗效，但仍存在一定不足，例如观察周期较短，缺乏对患者长期康复情况的评估，并且样本量较少，后续仍需加大样本量，延长观察时间，对本研究的结果进行验证。

综上所述，米氮平与养血清脑颗粒联合治疗脑卒中伴抑郁，患者炎性细胞因子水平和单胺类递质水平均得到良好调节，神经功能、睡眠质量和抑郁情况明显地得到改善，具有一定临床应用价值。