水合氯醛溶液稳定性的影响因素及有效期预测*

冯家星,李惠民,邢丽娜,冯锁民,方 宇

(1.西安交通大学 医学部药学院,陕西 西安 710061；2.西安医学院 药学院,陕西 西安 710021；3.商洛职业技术学院，陕西 商州 726000)

水合氯醛(Chloral hydrate)分子式为C2H3Cl3O2,中文命名2,2,2-三氯-1,1-乙二醇,又称水合三氯乙醛，是三氯乙醛的醛水合物。具有镇静、催眠、抗惊厥等作用[1-2]，临床上以溶液口服或灌肠方式给药[3]。因其催眠起效快，作用温和，接近生理睡眠，不抑制呼吸，无后遗效应，广泛用于新生儿、婴幼儿烦躁不安及惊厥的治疗和清醒状态下各种检查因恐惧、哭闹、挣扎等不能配合时的辅助用药[4-6]。但水合氯醛水溶液不稳定，有效期短，目前还没有药厂生产，临床使用主要是各个医院配制，因配制储存条件差异，导致疗效不同。作者采用加速稳定性实验的方法，探讨温度、光照、存放时间等因素对水合氯醛溶液稳定性的影响，确定室温条件下的储存条件和有效期，为保证制剂的安全、有效提供参考依据。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

水合氯醛原料：质量分数99.7%，青岛宇龙海藻有限公司；水合氯醛溶液:ρ=0.1 g/mL，自制；氢氧化钠、盐酸：AR，西安三浦化学试剂有限公司；酚酞指示剂：天津市科密欧化学试剂有限公司。

电子分析天平：ALC-210.4，YP 50001，上海越平科学仪器有限公司；电热鼓风干燥箱：DHG-9140B，上海安亭科学仪器有限公司；电热恒温水浴锅：DZKW-D-2，北京市永光明医疗器厂。

1.2 实验方法

1.2.1ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液的配制

精密称取水合氯醛约100 g，溶于约800 mL纯化水中，过滤，自滤器上添加水至1 000 mL，搅匀，即得。

1.2.2ρ(水合氯醛)测定方法的建立

参照文献[1]采用容量分析方法中的酸碱滴定法。该方法的建立对配制的水合氯醛溶液及后面的稳定性研究中ρ(水合氯醛)的测定至关重要。具体为精密量取水合氯醛溶液2 mL，吸管用水洗净，洗液与样品液合并，加水10 mL，精密加0.1 mol/L氢氧化钠溶液20 mL，摇匀，静置2 min，加酚酞指示液2滴，用0.1 mol/L盐酸溶液滴定至无色，并将滴定结果用空白实验校正，即1 mL 0.1 mol/L氢氧化钠相当于16.54 mg C2H3Cl3O2。按水合氯醛(g/mL)=[空白0.1 mol/L盐酸溶液滴定量(mL)-供试品盐酸溶液滴定量(mL)]×0.827 1计算。

1.2.3 水合氯醛溶液稳定性影响因素实验

通过查阅文献[7]得知，水合氯醛的稳定性受温度、光照、存放时间、碱性影响较大，因此设计以下3种条件来考察水合氯醛溶液的稳定性。

(1)常温(20 ℃)自然放置不同时间。

(2)冰箱(2～8 ℃)中冷藏、避光放置不同时间。

(3)恒温避光条件下，碱性物质的加入对水合氯醛含量变化的影响。

1.2.4 加速稳定性实验

采用经典恒温法[8]。取配好的0.1 g/mL水合氯醛溶液100 mL装瓶中密封，共5瓶，分别置于30、40、50、60、70 ℃恒温水浴锅中，于放置后10、15、30、50、90 min分别取样10 mL，每次取出的样品迅速放冰水浴终止反应，按1.2.2方法测定样品中ρ(水合氯醛)。

2 结果与讨论

2.1 影响因素实验

常温(20 ℃)自然光放置不同时间水合氯醛的测定结果见表1。

表1 常温、自然光下存放不同时间后水合氯醛降解情况

由表1可知，水合氯醛含量随着放置时间延长逐渐降低，30 d后降解加快。

低温避光条件下水合氯醛降解情况见表2。

表2 冷藏避光条件下存放不同时间后水合氯醛降解情况

由表2可知，低温避光条件下，水合氯醛的降解明显延缓，有效期延长。

碱性物质的加入对水合氯醛溶液稳定性的影响见表3。

表3 加入氨试液后水合氯醛的降解情况

由表3可知，随着氨水加入量的增加，pH值变大，水合氯醛溶液的稳定性降低。

综上所述，温度、光线、碱性环境和时间是影响水合氯醛溶液降解的主要因素，因此应采取中性溶液配制，低温、避光保存等措施来延长水合氯醛溶液的有效期。

2.2 加速稳定性实验

0.1 g/mL水合氯醛溶液在30、40、50、60、70 ℃加速稳定性实验结果及数据处理分别见表4～表8，不同温度下相对百分含量的lgC对反应时间t作图均为直线，符合一级降解反应方程lgC=-Kt/2.303+lgC0，说明0.1 g/mL水合氯醛溶液的降解反应是一级反应。回归方程的斜率为-K/2.303,即可求出不同温度下的降解速度常数K，其结果见表4～表8。

表4 30 ℃水合氯醛溶液加速实验结果

表5 40 ℃水合氯醛溶液加速实验结果

表6 50 ℃水合氯醛溶液加速实验结果

表7 60 ℃水合氯醛溶液加速实验结果

表8 70 ℃水合氯醛溶液加速实验结果

根据Arrhenius指数规律，其对数式为lgK=(-E/2.303R)×(1/T)+lgA，式中E为活化能，R为气体常数，A为频率因子。将0.1 g/mL水合氯醛溶液不同温度下的降解速度常数对数值lgK与绝对温度的倒数1/T作图，得一直线，线性回归方程为lgK=-2 157/T+4.075 6，将室温25 ℃的绝对温度T=298代入该线性方程，求得25 ℃的降解速度常数K25 ℃=0.000 687 5 h-1(见表9)。

表9 反应速度常数lgK与绝对温度1/T回归结果

2.3 有效期预测

根据一级降解方程lgC=-Kt/2.303+lgC0，求出0.1 g/mL水合氯醛溶液室温降解10%，即C=0.9C0所用的时间t0.9=0.105 4/K25 ℃=0.105 4/0.006 875=153.31 h≈6.4 d,即室温下0.1 g/mL水合氯醛溶液的有效期约为6 d。

2.4 讨论

药物稳定性实验的方法有影响因素实验、长期实验、加速实验[9]，作者采用加速实验中的经典恒温法，其依据是Arrhenius定律。在加速实验中指标成分的含量测定方法、实验温度的设定、取样的间隔时间、取样操作对实验结果都有一定的影响。用滴定法测定水合氯醛含量时，温度和操作时间对测定结果有一定的影响[10-11]，同时由于实验在经典恒温法设定的温度和取样的间隔时间与文献[7,10,12-13]不完全一致，因此预测的有效期也有差异[7,12-13]。但总的结论是一致的，即ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL水溶液不稳定，光线、温度、时间能加速其降解，室温条件下的有效期很短，不适合长期放置使用，最好现用现配。这也是药厂不生产配制的主要原因，相反也体现了医院制剂的优势，要想大规模生产进入市场流通，必须解决ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液稳定性问题，延长其有效期。

3 结 论

影响ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液稳定性的主要因素有温度、光照、存放时间等。根据加速稳定性实验结果，ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液室温的有效期约为6 d，因此为了保证临床用药的安全有效，ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液最好现用现配，配制时不宜用热水或加热溶解，配好的药液应在低温、避光的环境保存，最长保存时间不超过6 d，使用时不能与碱性药物配伍。