富血小板血浆联合CO2点阵激光治疗萎缩性痤疮瘢痕疗效和安全性Meta分析

庄化迪 冯 杰 刘顺英 曾润鑫 宋锦渲 赵菊花，3

1西南医科大学临床医学院，四川泸州，646000；2川北医学院临床医学院，四川南充，637000；3南充市中心医院皮肤科，四川南充，637000

寻常型痤疮是皮肤科常见的一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，发病率为70%～87%[1]。痤疮瘢痕是痤疮治疗延迟或治疗不充分引起炎症后胶原蛋白和其他组织损伤导致的纤维化和永久性皮肤纹理变化，部分患者尽管进行了适当的药物治疗仍可能发展为痤疮瘢痕[2]。一项对痤疮瘢痕患病率的前瞻性研究表明，80%的青年人患有痤疮，而其中高达40%患者会遗留痤疮瘢痕[3]。痤疮瘢痕具有损容性，可严重影响患者的生活质量和心理健康。痤疮瘢痕可分为萎缩型和增生型，其中萎缩型最为常见[4]。萎缩性瘢痕是继发于纤维收缩形成的凹陷，其治疗根据皮损形态的不同可采用手术切除、化学剥脱、微针、填充、激光等方式[5]。目前认为剥脱性激光是治疗萎缩性痤疮瘢痕最有效的方法[6]。剥脱类激光包括CO2点阵激光(fractional CO2laser，FCL)及Er：YAG 激光。尽管研究表明CO2点阵激光疗效优于Er：YAG 激光，但术后导致的红斑、水肿等不良反应限制其在临床的应用[7]。富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)中含有表皮生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子-β和血管内皮生长因子等物质[8]，具有加速新生组织形成的作用。目前研究发现富血小板血浆联合CO2点阵激光(PRP+FCL)可提高萎缩性痤疮瘢痕的疗效，且红斑、水肿持续时间减少，是一个新型有效的治疗方法。本文对PRP+FCL的临床疗效进行系统评价，为其临床应用提供科学依据。

1 资料及方法

1.1 一般资料 纳入文献标准：①研究类型：随机对照试验；②研究对象：痤疮萎缩性瘢痕患者，不伴有寻常痤疮、增生性瘢痕或其它疾病导致的萎缩性瘢痕；③干预措施：富血小板血浆联合CO2点阵激光(PRP+FCL)与CO2点阵激光相比；④结局指标：包括临床疗效及不良反应。排除标准：①回顾性分析、综述、会议文献、专家发言；②合并其它系统性疾病，动物实验、体外试验等非人类研究；③治疗组干预措施除PRP+FCL外还施行了其它治疗方法。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 共检索6个电子数据库：Cochrane Library、Embase、Medline、中国知网、万方及维普数据库，检索截止于2019年7月。英文检索词为：acne、acne vulgaris、scar、cicatrix、platelet-rich plasma、PRP等。中文检索词为：痤疮、寻常型痤疮、痤疮瘢痕、PRP、富血小板血浆。由2名作者独立进行电子检索。

1.2.2 研究筛选及数据提取 由2名独立作者根据纳入、排除标准分别对检索所得文献的筛选和数据提取进行预实验，比较两人的文献筛选、提取结果。若两者的结果不一致了解其原因；若出现分歧可通过讨论或者由第3名作者决定，直至两人对文献筛选结果的一致性(Kappa Value)>90%后得到最终符合Meta分析的文献，将文献采用特定表格进行数据提取。提取信息包括第一作者、发表时间、研究地点、受试者基本信息(年龄、性别、病程)、各组病例数、干预措施、治疗疗程、总有效率、不良反应发生情况、疼痛评分。

1.2.3 纳入研究质量评估 由2名独立作者根据Cochrane系统评价手册对纳入研究进行质量评估。评估内容包括随机方法、分配隐藏、受试者及评价者盲法、结局指标评估的盲法、结果的完整性、选择报告及其他偏倚。对每个评估内容作出的判断分为3级：高偏倚风险、低偏倚风险、偏倚风险不明。两名作者交叉核对质量评价结果，出现分歧则通过讨论或由第三位作者协助解决。

1.3 统计学方法 采用Revman5.3软件进行Meta分析。数值变量采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，分类变量采用比值比(OR)，二者均以95%可信区间(CI)表示。研究间的异质性使用I2进行检验评估，当I2≤50%时，使用固定效应模型进行数据分析；如各研究存在统计学异质性(I2>50%)，进一步分析异质性来源，若存在统计学异质性而无临床异质性和方法学异致性时，采用随机效应模型进行Meta分析。如果纳入研究的数量大于10，则绘制漏斗图判断是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索式共检索到184篇文献，通过去重、阅读题目和摘要后获取62篇全文，阅读全文后根据纳入排除标准，最后有5篇英文文献纳入，均为半脸对照研究，共包括106例患者(图1)。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征 各纳入研究的基本情况见表1。

2.3 纳入文献质量情况 纳入的5项随机对照试验中，所有均提及随机字样，有1项试验提及了采取随机的具体方法。均未提及分配隐藏及对患者采用盲法，有4项试验采用测量者盲法。所有患者均完成了最后的治疗，无病例脱落。所有试验均描述基线资料，因均为半侧面试验故基线具有可比性(图2)。

2.4 疗效及安全性分析

2.4.1 疗效评价 总有效率及治愈率 5项研究均报道了临床疗效，Lee等[9]将最后有效率转化为计量资料而未能获得原始数据，故将其余4项研究有效率纳入Meta分析，总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%，痊愈率=痊愈例数/总例数×100%。对上述4项研究总有效率及痊愈率进行合并分析。总有效率采用固定效应模型(异质性检验:I2<50%)，合并效应量OR=4.21，95%CI(1.45，12.25)，P=0.008，联合疗法优于单用激光法，两组有效率差异有统计学意义(图3)。对于痊愈率采用固定效应模型(异质性检验:I2<50%)，合并效应量OR=5.06，95%CI(2.15，11.86)，P=0.0002，联合疗法治愈率优于单用激光法，差异有统计学意义(图4)。

2.4.2 不良反应 5项研究均报道了不良反应，其中有3项研究报道了红斑、水肿的持续时间，对其进行合并分析。结果显示：采用随机效应模型(异质性检验:I2>50%) ，红斑持续时间SMD=-0.64，95%CI(-1.65，0.36)，P=0.21；水肿持续时间SMD=-0.60，95%CI(-1.87，0.67)，P=0.35，联合疗法与单用激光，平均红斑、水肿差异无统计学意义(图5、6)。有2项研究报道了PRP+FCL治疗面部痤疮瘢痕的疼痛评分，Gawdat等研究表明PRP+FCL疼痛评分高于对照组(P=0.005)，Shah等研究结果则相反，PRP+FCL组疼痛评分为4.37±1.52，对照组为5.27±0.97。

2.5 发表偏倚 因纳入的原始文献较少，故未做漏斗图来判断发表偏倚。

表1 纳入文献的基本信息

注：结局指标：①临床疗效：有效率；②红斑水肿等不良反应持续时间或评分；③不良反应发生率；④疼痛评分

图2 偏倚风险评估图

图3 PRP+FCL和FCL的总有效率比较

图4 PRP+FCL和FCL的痊愈率比较

图5 PRP+FCL和FCL的红斑持续时间比较

图6 PRP+FCL和FCL的水肿持续时间比较

3 讨论

痤疮瘢痕是寻常型痤疮严重的后遗症，严重影响患者的容颜，从而影响其生活质量及自信心[14]。激光疗法是治疗痤疮瘢痕的常用治疗方法，点阵剥脱技术的出现，克服了传统剥脱类激光的不良反应、缩短了误工时间，并且与传统剥脱类激光疗效相当[15]。其作用机制是点阵式光热作用理论，通过刺激真皮深层的胶原纤维及弹力纤维，刺激损伤修复，引起瘢痕重塑[16]。但对于肤色偏深的亚洲人群，CO2点阵激光的治疗易产生红斑水肿和色素沉着，因而限制了其应用[17]。PRP中血小板的浓度是全血血小板的3～6.4倍[18]。因为其富含各种生长因子，参与细胞迁移分化、血管生成、细胞外基质合成等组织再生和修复的调控[19]。故在皮肤科PRP已经被应用于面部年轻化、斑秃、白癜风和瘢痕治疗。有研究[9]表明在激光术后应用PRP，能加强激光治疗疗效，同时减少不良反应与停工期。PRP是采取外周静脉血后分离提取得到富含血小板的血浆，目前操作过程较复杂，但随着技术发展出现了商业用的试剂盒，从而简化了PRP的制作过程，研究表明PRP在萎缩性痤疮瘢痕中的治疗还是很有前景的。

本次研究表明，PRP+FCL联合疗法的总有效率、治愈率均高于单独激光组，红斑、水肿持续时间两组之间无统计学差异。本次纳入文献的PRP使用方式为皮内注射，但检索的文献中，有研究采用PRP外涂方式[10,20]，关于不同使用方式的PRP疗效对比相关研究较少，Gawdat等[10]表明两种方式疗效相当，激光术后形成的孔道利于局部PRP的扩散，从而达到与皮下注射PRP相同的效果，同时减轻了患者注射时带来的痛苦，因而有更好的耐受性，但是结果仍需要大样本高质量随机对照试验进一步验证两种方式的有效性。此次Meta分析共纳入5篇英文文献，大部分文献未提及具体的随机方法，所有文献均未描述分配隐藏及对受试者运用盲法，故纳入的文献质量普遍不高。PRP的提取采用2步离心法，但所需的初始血量及实验过程中PRP的浓度未形成统一化标准，且目前临床疗效评判多采用主观评价方式判断研究结果，结果受一定的个人因素影响。以上各因素可能会使得研究存在高度选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚，从而使所得结果的可信性降低。

4 结论

综上所述，可认为富血小板血浆联合CO2点阵激光是萎缩性痤疮瘢痕有效的治疗方法之一，但联合疗法的不良反应仍需进一步的研究和讨论。对于PRP+FCL联合治疗萎缩性痤疮瘢痕仍需开展更多严谨、规范、高质量的大型RCT研究，得出更为可靠的研究结果从而指导临床应用。