银屑病免疫异常的分子机制

魏政苏慧琳王秋红匡海学

（1.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨150040； 2.广东药科大学中药学院，广东 广州510006）

银屑病是一种慢性复发性皮肤炎症性疾病，其典型特点是红斑丘疹附带白色厚厚的鳞屑。 银屑病的临床表型有寻常型银屑病、斑点状银屑病、反向银屑病、红皮病型牛皮癣和脓疱性银屑病［1］，在同一患者病情进展过程中可以观察到不同的临床表型。

银屑病的患病率在不同人群中有所不同，从0.91%～8.5%不等［2］。 Enamandram 等［3］推测银屑病的患病率不同的原因可能与遗传易感性和环境因素有关。

现已经提出许多假说来推测银屑病可能的病理模型。 银屑病的临床表现为厚鳞屑，并伴有组织病理学改变，是以表皮角化为主要特征的一种疾病。 然而，银屑病病理生理学的发现揭示了这种紊乱机制：角质形成细胞的分化和增殖可能是由于免疫细胞之间的相互作用所致。 本文综述近年来银屑病发生的免疫学研究的最新进展，相关分子通路或将成为银屑病治疗新靶点。

1 适应性T 细胞免疫在银屑病IL⁃23／Th17 轴的作用

长期以来，Th 细胞被认为是银屑病的关键致病因子。 大多数银屑病患者浸润的CD4＋T 细胞是Th1 细胞，其特征是产生Th1 细胞因子。 如IFN-γ、IL-2 和IL-12。 在银屑病患者血清中已观察到血清Th1 细胞因子升高，他们也与疾病的严重程度相关［4］。 在各种Th1细胞因子中，IFN-γ 在银屑病中的作用被认为是单核细胞、树突状细胞和内皮细胞的活化剂［5］。 此外，IFNγ 通过抑制细胞凋亡［5］影响角质形成细胞，提示其在诱导后者分化的作用。 然而，抗IFN-γ 治疗银屑病会产生不利的结果，提示有更密切相关的其他致病途径［6］。 最近提出IL-23／Th17 免疫轴的银屑病的致病模型（图1）。 此轴相关的分子中，TNF-α、IL-23、IL-17和IL-22 已成为影响银屑病的关键因子，针对这些靶向的生物制剂已经有所研究。

图1 银屑病最流行的IL-23／Th17 轴免疫发病机制模型Figure 1 The most popular immunopathogenesis model of IL-23／Th17 axis in psoriasis

已报道银屑病患者与健康人比较其皮损部位IL-23 及其受体表达的增加［7］。 树突状细胞（DC）、巨噬细胞分泌的IL-23 对Th17 细胞分化和增殖有促进作用，因此，IL-23 是银屑病的上游调节因子。 IL-23 在活化Th17 细胞分泌IL-17、IL-22 和TNF-α 的过程中具有重要作用，这与进一步的皮肤炎症反应相关［8］。 此外，IL-23 诱导巨噬细胞产生TNF-α，也能刺激角质形成细胞过度增殖。 实际上，IL-23 直接真皮注射可以诱导银屑病患者常见的表皮增生［9］。 IL-23 刺激Th17 细胞分泌IL-17。 除了Th17 细胞，最近的研究证明肥大细胞和中性粒细胞也可以分泌IL-17［10］。 IL-17 细胞因子家族有6 个亚型（IL-17a-f）［11］，在它们之间， IL-17A 通过生产各种促炎细胞因子和趋化因子，成为银屑病的一个关键促炎分子［11］。 尤其IL-17A 还能激活各种角质形成细胞，表达促炎因子包括IL-6、IL-8 和TNF-α 和趋化因子包括CXCL1、CCL20、CXCL2、CXCL3、CXCL5和CXCL8。 IL-17A 还能诱导包括β-防御素和S100A家族的抗菌多肽表达增加，从而激活固有免疫系统［12］。 IL-17A 也能增强角质形成细胞的增生而抑制其分化［10］。 Rizzo 等［13］将基因重组的小鼠IL-23 注入IL-17A 敲除小鼠皮肤，表皮几乎不增生。 在银屑病患者皮肤检测到高表达的IL-17 mRNA，而在健康对照组则为阴性［14］。 此外，血清IL-17A 的量与银屑病严重程度呈正相关［4］。 除了IL-17A，Th17 细胞也分泌IL-22。

最近发现新的T 细胞效应器的亚型——分泌IL-22 的Th22 细胞。 类似Th17 细胞，Th22 细胞的分化和维持也受IL-23 影响［15］。 在银屑病患者，IL-22 血清中的水平明显高于正常对照组［16］。 IL-22 可增加抗菌肽的表达，后者与IL-17 共同形成银屑病的病理机制［12］。 IL-22 可以增加细胞因子和趋化因子的表达，与之协同调节下游的Th17 信号通路［17］。 此外，IL-22 可影响表皮角质细胞的增生和分化［18］。 事实上，在体内的模型， IL-22 介导的IL-23 相关的角质细胞过度增殖是通过STAT3 相关信号，提示2 个细胞因子的交互作用［19］。 最近的研究发现，小鼠缺乏IL-22 绑定蛋白（IL-22BP），显示银屑病加重， IL-22 相关的抗菌肽的表达增加［20］。 注射IL-22BP 中和抗体，一个天然的IL-22 抑制剂，依然显示银屑病模型鼠皮肤炎症恶化［20］。此外， IL-22 与IL-22BP 的比率 与银屑病的严重程度呈正相关［20］，提示IL-22 对银屑病的免疫通路的影响。

树突状细胞可激活T 细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞和角质形成细胞［21］。 TNF-α 在各种慢性炎症疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎中的水平增加［22-23］。 除了它的促炎作用外，TNF-α 通过调节DCs 生产IL-23 是银屑病的关键发病机制。 因此，TNFα 调节的IL-23／Th17 轴是银屑病的关键途径。 此外，银屑病皮损部位应用TNF-α 抑制剂治疗后，共刺激因子CD86 和CD11c 的表达减少［24］；TNF-α 抑制剂的治疗可导致IL-17 和IL-22 在银屑病患者的皮损中的表达减少。 这些观察表明，暴露在TNF-α 抑制剂的条件下，IL-23 表达降低和Th17 细胞效应细胞因子包括IL-17 和IL-22 的表达减少，干扰了DCs 和T 细胞之间的交互作用。 此外，IL-23 的上游调控，TNF-α 可以与IL-17A 协同作用于表皮角质形成细胞致使银屑病相关基因包括S100A7，IL-8 和CXCL1、 DEFB4、CCL20 过度表达［25］。

由于IL-23／Th17 途径能促进慢性皮肤炎症和表皮增生，以这种途径为靶点的药物研发引起了人们极大的兴趣［17］。 除了Th17 细胞及其相关分子外，调节性T 细胞（Treg）的作用及其与Th17 的关系已在银屑病细胞中发现。 Treg 细胞以CD4、CD25、Foxp3 的表达为特征［26］，抑制其他免疫细胞如T 细胞的炎症反应，从而在影响体内免疫系统的平衡起重要作用。 各种慢性炎症性疾病包括类风湿性关节炎，特应性皮炎，寻常型天疱疮和银屑病显示Treg 细胞失调［27-30］。 银屑病患者浸润的Th17 细胞和Treg 细胞增多［26］。 此外， 浸润Th17 细胞与Treg 细胞的比率，与银屑病的严重程度呈正相关。 Treg 细胞的活性在银屑病患者外周血中下降，而银屑病皮损中是正常的［30］。 然而，同一项研究发现银屑病患者Treg 细胞抑制CD4＋T 细胞的能力受损［30］。因此，调节性T 细胞在银屑病中的免疫调节作用受损可能导致T 细胞过度增殖，进一步加重炎症反应。

2 皮肤常驻细胞在银屑病中的作用

2.1 银屑病表皮角质形成细胞

虽然银屑病的发病机制一直被解释为T 细胞家族的干扰作用，角质形成细胞通过表达多种自身抗原在T 细胞的活化中也起着重要的作用。 角质形成细胞有助于T 细胞活化；银屑病中存在细菌、病毒或真菌病原体，尤其是链球菌超抗原是银屑病的主要抗原。 链球菌超抗原可通过绑定表达MHCⅡ类分子的角质形成细胞，将之提呈到T 细胞［31］。 在银屑病患者皮肤也观察到了角质形成细胞中过度表达抗菌肽LL-37［32］，LL-37 作为自身抗原刺激银屑病患者T 细胞活化。 此外，银屑病患者角质形成细胞的分化和增殖之间存在不平衡［33］。 银屑病患者表皮角质形成细胞K6／K16 表达上调，这是增殖的标记［33-34］，在银屑病患者皮损上基底层也已观察到标记分化末端的K1／K10 下调［33-34］，基底细胞增殖加速而棘状和颗粒状角质形成细胞的分化是银屑病的主要特征［35］，因此，这个过程被称为再生成熟［36］。 在再生成熟这个过程中，银屑病斑块角质形成细胞中发现EDC 和CDSM 的基因表达水平的改变［35］。 此外，与表皮角质形成细胞再生功能相关的蛋白质S100A9，也是银屑病中性粒细胞趋化因子［35］。 中性粒细胞释放的细胞因子，TNF-α 和IFN-γ，可促进黏附分子和趋化因子在角质形成细胞中产生，并可增强中性粒细胞在表皮角质形成细胞中募集［35］。 因此，银屑病再生成熟的途径与下游的复杂的免疫环路激活有关。

银屑病患者角质形成细胞的产生与反应异常的炎性细胞因子有关，如IL-1、IL-8 和IL-15［37］，特别是IL-1受体信号的调节异常在银屑病皮损中特别重要［38］，银屑病中IL-1 和IL-1 受体拮抗剂表达增加，致使表皮屏障破坏频繁发生［33］，随着促炎细胞因子增加，各种效应器分子，包括生长因子、趋化因子、类花生酸类物质和抗菌肽从银屑病角质形成细胞释放［37，39-40］。 银屑病角质形成细胞的生长主要受多种生长因子调节控制，包括表皮生长因子（EGF） 和角质细胞生长因子（KGF）［33］，EGF 家族的成员，如TGF-α 和双调蛋白调节以自分泌方式调节表皮角质形成细胞的生长［41］。在实验模型中，表皮生长因子及其受体的过度表达诱导银屑病样皮肤炎症与增生［42］。 此外，表皮生长因子受体的激活进一步诱导角质形成细胞中血管内皮生长因子的产生，提示表皮角质形成细胞生长与银屑病血管生成的关系［43］。 近期发现KGF 在银屑病患者的皮损中表达［44］，KGF 受体的表达与HaCaT 细胞增殖程度呈正相关［45］，KGF 增强α5β1 整合素的表达和抑制角质形成细胞中K10 的表达［46］。 表皮角质形成细胞产生的多种趋化因子可显著影响银屑病患者炎症细胞的活化，如表皮角质形成细胞分泌的趋化因子如MIG／CXCL9、CXCL10／IL-10、IL-8／CXCL8、MCP-1／CCL2 和MIP-3α／CCL20 是对单核细胞、中性粒细胞，朗格汉斯细胞、树突状细胞和T 细胞强有力的趋化因子，上述细胞都在银屑病发生中起关键作用［31，47］。 此外，非皮损银屑病患者的皮肤也释放出角质形成因子，如阳性纤维黏连蛋白；因此，角质形成细胞可以调节银屑病表皮增生导致的自分泌环路［33］。 所有这些观察表明：角质形成细胞对银屑病炎症级联反应的调节有重要影响，其复杂的免疫回路值得进一步研究。

2.2 银屑病患者的皮肤免疫细胞

皮肤也是免疫系统的哨兵，已被皮肤相关淋巴组织的功能证实为外周淋巴器官［48］。 循环皮肤归巢T细胞表达皮肤淋巴抗原和趋化因子受体CCR4、CCR6、CCR10［49-50］。 除了皮肤归巢的T 细胞，其他细胞包括自然杀伤细胞（NK）、自然杀手T 细胞、DCs 和朗格汉斯细胞，也在正常皮肤发现［50-52］。 无症状银屑病小鼠模型的皮肤移植在缺乏NK 细胞、T 细胞或B 细胞功能的严重免疫缺陷的小鼠，揭示了银屑病皮损的自发生成，表明组织驻留的免疫细胞本身可能是银屑病发病的主要来源［53］。 然而，一些研究者认为上述的小鼠模型不能完全代表一个银屑病模型，不适合评价银屑病患者白细胞募集的性质［50］。 异基因骨髓移植治疗的银屑病患者显示出他们皮肤病变的好转，这意味着不仅皮肤免疫细胞，全身免疫细胞对于银屑病的发展和维持很重要［54］。

3 银屑病主要信号转导通路的改变

信号转导通路是免疫和炎症的另一个关键调节因子，参与调节细胞增殖、分化和凋亡，银屑病发病机制的复杂性也可以通过改变信号转导途径来解释。 迄今为止，已观察到银屑病患者的信号转导通路的改变，包括核转录因子κb（NF-κb）、Janus kinase 信号转导子和转录激活因子（JAK-STAT）、Akt 和Wnt 等信号途径，这些通路的失调影响免疫细胞的激活和转运。 通过银屑病患者信号转导通路失调的体外分析、动物模型和基因组分析，以及银屑病皮损活检，已经证实这些信号转导通路也调节银屑病角质形成细胞的存活、增殖和分化。

3.1 NF-κB 信号通路

激活的NF-κB 是一个含有p65 和p50 亚基二聚体的转录因子［55］，NF-κB 经IκB 激酶诱导后与IκB 分离，进入到细胞核而影响特殊靶基因序列［55］，多种刺激可以激活NF-κB 信号转导通路，包括TNFα、IL-1、IL-17、病毒和脂多糖［56］。 银屑病患者皮损处相比于健康者NF-κB 表达上调［57］。 作为炎症关键性调节因素，NF-κB 可以调节各种细胞因子、趋化因子、黏附分子和酶的转录，还影响炎性细胞因子的产生，如TNF-α，IL-1、IL-6 和IL-8（图2A），NF-κB 激活能影响角质细胞在银屑病皮损中的分化和增殖［58］。

最近据报道，在银屑病皮损中维A 酸诱导型基因1 （RIG-1）的表达增加［59］。 RIG-1 是RNA 病毒和NFκB 信号激活通路的一个主要传感器［59］，高表达的RIG-1，也见于IL-23 或咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型［59-60］。 RIG-1 缺乏的小鼠表现出较低程度的表皮增生与炎性细胞浸润，其编码基因DDX58，是著名的银屑病易感基因［61］。 Zhu 等［59］发现NF-κB 信号转导途径的激活与银屑病患者DCs 生产的IL-23 相关。 基于这些研究发现，RIG-1 可能是控制炎症和角质细胞高分化的另一个新靶标。

3.2 JAK-STAT 信号转导途径

胞内酪氨酸激酶JAK 是重要的诱导细胞因子相关的信号分子［11］。 到目前为止，4 个亚型的细胞因子已经确定：JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2［11］。 JAK 激酶的激活可以通过各种细胞因子和生长因子启动，JAK 的激活将引起STAT 磷酸化，因此，JAK 对信号转导和转录因子均有影响（图2B）［62］。 在STATs 各种统计数据中，STAT3 可以调节细胞增殖、分化与凋亡。 细胞因子包括IL-6、IL-19、IL-20、IL-22 和IL-24 参与了银屑病的发病进程，并能启动STAT3 的激活［63］。 有关研究表明，银屑病皮损与健康对照组相比，STAT3 表达上调，过表达活性STAT3 基因的转基因小鼠表现出自发性银屑病皮损［64］。

图2 NF-κB 信号通路（A）、的JAK-STAT 信号通路（B）Figure 2 （A） NF-κB signaling pathway； （B） JAK-STAT signaling pathway

4 结论

银屑病免疫异常的研究证实IL-23／Th17 轴是银屑病的关键调节因子。 免疫系统的不平衡可能导致各种炎症介质和辅助因子的产生，从而进一步影响皮肤角化细胞的分化和增殖过程中的信号通路。 GWAS 发现银屑病的各种遗传成分对免疫系统和表皮角质形成细胞有更明确的影响。 除遗传因素外，外遗传修饰在银屑病发病中的重要作用也日益受到重视。 遗传易感性与表观遗传修饰以及各种环境触发因素的相互作用可能影响易感患者银屑病的发生和持续。 进一步了解银屑病免疫细胞与角蛋白细胞相互作用的免疫学机制，识别更多的上、下游关键细胞因子及其细胞来源，有助于进一步发现潜在的银屑病特异性靶点。

以往银屑病的治疗策略主要针对T 细胞，目前治疗范式转移到了目标更具体的细胞因子，如TNF-α、IL-17、 IL-23，随着这些靶向分子的研究逐渐增多，对于新近批准用于银屑病治疗的靶向药物，其疗效和安全性值得持续关注。