解读新版《二甲双胍临床应用专家共识》

●王儒

一、临床地位与使用时机

1.糖尿病的一线首选和全程用药与其他口服降糖药作为一线治疗相比，以二甲双胍作为一线治疗的患者加用第2 种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚，后续需要调整治疗方案的概率也最低。二甲双胍可降低糖尿病患者的全因死亡率。与其他药物相比，二甲双胍具有良好的成本-效益比。新近国内外糖尿病指南均建议，如无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。

2.首选用药不受体重的限制研究结果显示，二甲双胍在超重、肥胖、正常体重的2型糖尿病患者中疗效相当。无论对于超重、肥胖或体重正常的患者，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗2 型糖尿病的首选用药。

3.可预防糖尿病 二甲双胍能有效降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险，具有良好耐受性和长期的有效性。有研究显示，二甲双胍联合生活方式干预可显著降低超重或肥胖糖尿病前期人群进展为糖尿病的发生率。

二、作用机制

二甲双胍降低高血糖的主要机制为：①作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；②作用于肌肉、脂肪等外周组织，改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸，提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；③作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高肠促胰岛素（GLP－1）水平；④激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。

三、剂量与临床疗效

1.使用剂量 二甲双胍在500～2000 毫克/天的剂量范围内的降糖效果与剂量呈正相关。500 毫克/天二甲双胍可降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.6%，2000 毫克/天 可降低HbA1c 2.0%，且胃肠道反应与1000 毫克或1500 毫克无明显差异。

二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 毫克/天，最佳有效剂量为2000毫克/天。成人普通片可用的最大剂量为2550 毫克/天，缓释剂型推荐最大用量为2000毫克/天。二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量。

2.降糖疗效 二甲双胍单药治疗可使HbA1c下降1.0%～2.0%。等剂量二甲双胍缓释片1 次/天与普通片2 次/天或3 次/天疗效相当，但用药依从性显著提高。

3.与其他降糖药物联合应用足剂量单用二甲双胍治疗3 个月血糖控制不佳的患者，可考虑加用第二种降糖药，进一步获得明显的血糖改善。二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加和低血糖风险。1 型糖尿病患者如需控制血糖，可在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍，二甲双胍能降低1型糖尿病患者的日常胰岛素剂量、体重及血脂水平，且不增加低血糖及酮症酸中毒的发生风险。

4.减重效果 二甲双胍具有减轻体重的作用，磺脲类、格列酮类和胰岛素等药物的使用可增加患者体重，联合二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响。

5.剂型 目前国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片（250 毫克/片、500 毫克/片或850 毫克/片）、二甲双胍缓释片或胶囊（500 毫克/片或胶囊）、二甲双胍肠溶片或胶囊（250或500 毫克/片或胶囊）、二甲双胍粉剂，以及与其他口服降糖药，如磺脲类药物或二肽基肽酶4（DPP－4）抑制剂组成的复方制剂。

不同剂型的二甲双胍主要区别在于给药后溶出释放方式不同，相对于普通片剂而言，缓释制剂一天一次可能具有更好的胃肠道耐受性，可提高患者的用药依从性。

6.服用时机 二甲双胍可在进餐时服用或餐后立即服用。

四、特殊人群用药

1.儿童或青少年 二甲双胍可用于10 岁及以上2 型糖尿病儿童或青少年，每日最高剂量不超过2000毫克，不推荐用于10 岁以下儿童。

2.老年人群 二甲双胍应用于老年人群时并无年龄限定。但因老年患者可能已出现肾功能减退，应在用药前及接受药物治疗期间定期检查肾功能并根据肾功能调整剂量。

3.肝功能不全患者 二甲双胍在患者血清转氨酶超过3 倍正常上限时应避免使用。

4.肾功能不全患者 肾功能不全患者需通过肾小球的滤过率（eGFR）水平调整二甲双胍剂量：eGFR ≥60 毫升/（分钟·1.73平方米）无需调整剂量，eGFR 为45～59（分钟·1.73 平方米）需调整剂量，eGFR＜45 ml/（分钟·1.73 平方米）禁用。

5.妊娠糖尿病患者 虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于妊娠糖尿病患者，但我国尚无二甲双胍孕期应用的适应证。哺乳期妇女应慎用，必须使用时，应停止哺乳。

五、用药的安全性

二甲双胍主要不良反应是胃肠道反应，绝大多数出现在治疗的前10 周。随着治疗时间延长，大多数患者可逐渐耐受或症状消失。小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，或改成1 次/天的缓释制剂，可减少胃肠道反应。

长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平下降。长期使用二甲双胍者可每年测定1次维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。

二甲双胍本身无肝、肾毒性。目前尚无确切证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。在掌握好禁忌证的前提下，长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险。

六、对心血管系统的影响

二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低基础和餐后胰岛素水平，起直接或间接的心血管保护作用。

二甲双胍可通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、非酒精性脂肪性肝病等。二甲双胍目前已被证实可降低血糖、改善胰岛素抵抗（尤其是肝脏和肌肉）、减轻体重、改善血脂（主要改善甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，对高密度脂蛋白胆固醇改变不明显）和抗凝等。此外，二甲双胍可直接改善血管内皮细胞功能，增加血流量。

七、其他作用

二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝、治疗多囊卵巢综合征、抗肿瘤等作用。