允许性高碳酸血症对老年患者止血带相关肢体缺血再灌注所致肺损伤的影响

周素素 许辉 疏树华

[摘要] 目的 探討允许性高碳酸血症对老年患者止血带相关肢体缺血再灌注所致肺损伤的影响。 方法 选取2018年1月～2019年1月中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院骨一科收治的行全膝关节置换患者60例，按随机数字表法分为正常通气组和允许性高碳酸血症组，每组30例。正常通气组术中维持二氧化碳分压（PaCO2）在35～45 mmHg，允许性高碳酸血症组术中维持PaCO2在60～70 mmHg。分别于两组患者麻醉诱导前（T0）、术后30 min（T1）、6 h（T2）、24 h（T3）及48 h（T4）采桡动脉血行血气分析，测动脉血氧分压（PaO2）及PaCO2，计算并记录氧合指数（OI）、肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）DO2]及呼吸指数（RI）。分别于上述时间点采集中心静脉血样，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）、人补体3a（C3a）及C-反应蛋白（CRP）水平。记录两组患者术后72 h肺部并发症及住院时间。 结果 与T0比较，两组患者T1～T3时OI明显降低，（A-a）DO2及RI明显升高（P < 0.05），T1～T4时血清TNF-α浓度明显降低，血清IL-10浓度明显升高，T2～T4时血清C3a及CRP浓度明显升高（P < 0.05）。与正常通气组比较，允许性高碳酸血症组T2～T3时OI明显升高，（A-a）DO2及RI明显降低（P < 0.05），T1～T4时血清TNF-α浓度明显降低，血清IL-10浓度明显升高（P < 0.05），T2～T4时血清C3a及CRP浓度明显降低（P < 0.05），住院时间明显缩短（P < 0.05）。两组患者苏醒时间、术后72 h肺部急性呼吸窘迫综合征、肺部感染等并发症发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者术后均无肺不张、肺水肿发生。 结论 允许性高碳酸血症可减轻老年患者止血带相关肢体缺血再灌注所致肺损伤，改善肺氧合及弥散功能，机制可能与抑制炎性反应有关。

[关键词] 允许性高碳酸血症;肢体缺血再灌注;肺功能;炎性反应

[中图分类号] R619          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0089-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of permissive hypercapnia on lung injury induced by tourniquet-related limb ischemic repufusion in elderly patients. Methods Sixty patients were scheduled for total knee replacement from January 2018 to January 2019 in Ward One， Department of Orthopedics of the First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China， Anhui Provincial Hospital were selected， and were randomly divided into the normal ventilation group and permissive hypercapnia group by random number table method， 30 cases in each group. In the normal ventilation group， the partial pressure of carbon dioxide （PaCO2） was maintained at 35 to 45 mmHg， while in the permissive hypercapnia group， PaCO2 was maintained at 60 to 70 mmHg. The arterial blood gas analysis were performed and recorded before the induction of anesthesia （T0）， 30 minutes （T1）， 6 hours （T2） 24 hours （T3） and 48 hours （T4） after surgery of the two groups. The partial pressure of oxygen （PaO2） and PaCO2 were measured， while the oxygenation index （OI）， alveolar-arterial oxygen difference [P（A-a）DO2]， and respiratory index （RI） were calculated and recorded. Central venous blood samples were collected at the above time points， and the levels of serum tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-10 （IL-10）， human complement 3a （C3a） and C-reactive protein （CRP） were determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Pulmonary complications and hospital stay were recorded at 72 h after surgery in both two groups. Results Compared with T0， the OI of two groups were significantly reduced， the [P（A-a）DO2] and RI were significantly increased between T1-T3 （P < 0.05）， the serum TNF-α concentration were significantly reduced， and the serum IL-10 concentration were significantly increased between T1-T4. The concentrations of serum C3a and CRP were increased significantly from T2-T4 （P < 0.05）. Compared with the normal ventilation group， the OI of permissive hypercapnia group were significantly increased， while （A-a）DO2 and RI were significantly reduced at T2-T3， and the concentration of serum TNF-a were significantly reduced， while the concentration of serum IL-10 were significantly decreased at T1-T4， the concentrations of serum C3a and CRP were significant decreased at T2-T3， and the hospital stay was significantly shorter （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence of complications such as wake-up time， pulmonary acute respiratory distress syndrome （ARDS） at 72 hours postoperatively， and pulmonary infection between the two groups （P > 0.05）. There were no atelectasis or pulmonary edema occurred in the two groups. Conclusion Permissive hypercapnia can reduce lung injury caused by ischemia-reperfusion of tourniquet-related limbs in elderly patients， and improve lung oxygenation and diffuse function. The mechanism may be related to the suppression of inflammatory responses.

[Key words] Permissive hypercapnia; Limb ischemic repufusion; Lung function; Inflammatory response

骨科下肢手术使用止血带阻断患肢血液循环，可使手术视野清晰，缩短手术时间，减少出血，便于手术操作。然而，临床上止血带的应用会导致肢体缺血再灌注损伤（I/R）[1]。肺脏具有丰富的毛细血管网，肢体I/R所产生的氧自由基及炎症介质会不同程度地诱发肺损伤[1]。老年患者机体代偿功能下降，对器官损伤的耐受性较差。允许性高碳酸血症（PHC）是临床上常用的一种保护性通气策略。研究显示[2]，PHC可有效改善单肺通气时氧合及肺脏弥散功能，减轻炎性反应。然而，在老年骨科下肢止血带手术中的应用价值尚未见报道。本研究拟探讨PHC对老年患者止血带相关肢体缺血再灌注所致肺损伤的影响，为临床应用提供新的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年1月中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院（以下简称“我院”）骨一科收治的拟行全膝关节置换患者60例，其中男38例，女22例;年龄65～85岁，平均（72.0±5.3）岁;美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅱ或Ⅲ级;体重指数（BMI）19～24 kg/m2。排除标准：止血带时间低于60 min;阿片类药物过敏;肺部感染;严重肝、肾及肺部疾病史。采用随机数字表法分为正常通气组和允许性高碳酸血症组，每组30例。两组患者性别、年龄、ASA分级、BMI、术前第1秒用力呼气量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、止血带时间比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究已获得我院医学伦理委员会批准，并与患者或其委托人签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者术前常规禁饮禁食，入室后常规监测心电图、血压、血氧饱和度、体温及麻醉趋势指数（NTI）。开放上肢外周静脉，输注乳酸钠林格液（安徽双鹤药业有限责任公司，生产批号：E18060611-2）6～8 mL/kg。局麻下行桡动脉穿刺监测有创动脉压[肝素（北京赛生药业有限公司，生产批号：18ML2464）抗凝]。鼻导管吸氧，氧流量2 L/min。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：2017 1211）0.02 mg/kg、依托咪酯（B.Braun Melsungen AG，生产批号：20180330）0.6 mg/kg、舒芬太尼（IDT Biologika Germany，生产批号：01A0 3121）0.4 μg/kg、罗库溴铵（N.V.Organon，生产批号：18030621）0.8 mg/kg行麻醉诱导，待经鼻气管插管（NTI）降至37～46时行氣管插管，听诊双肺呼吸音清晰、对称时，固定气管导管，连接呼吸机行正压机械通气。正常通气组通气参数设置：潮气量（VT）10～12 mL/kg，呼吸（RR）8～10次/min，氧流量2 L/min，吸呼比1∶2，吸入氧浓度为100%，呼气末正压（PEEP）5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），维持呼气末二氧化碳（PetCO2）为30～35 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。允许性高碳酸血症组通气参数设置：VT 6～8 mL/kg，RR 10～14次/min，其他参数与对照组设定相同，维持PetCO2为55～60 mmHg，松止血带时调整VT 10～12 mL/kg，RR 12～14次/min，待PetCO2恢复至30～35 mmHg时调整至正常通气组通气模式。麻醉维持：采用全凭静脉麻醉，丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，生产批号：H20150655）4～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，生产批号：90A02051）0.05～0.2 μg/（kg·h），维持NTI为37～46。麻醉诱导完成后行右颈内静脉穿刺置管。采用输液加温以及医用电热毯等措施维持患者腋温>35.5℃。术中在肌松监测仪指导下间断静脉注射顺式阿曲库铵维持肌松。手术结束前术毕入麻醉后监测治疗室（PACU），待患者意识清醒，肌力恢复后拔除气管导管，连接PCIA行静脉自控镇痛舒芬太尼0.1 μg/kg+氟比洛芬酯（北京泰德制药股份有限公司，生产批号：2E069F）50 mg+托烷司琼（海南灵康制药有限公司，生产批号：180301422）4.98 mg。待生命体征恢复平稳后返回病房，术后采用视觉模拟评分法（VAS）评价疼痛程度，维持VAS评分≤3分。

1.3 观察指标

分别于两组患者麻醉诱导前（T0）、术后30 min（T1）、6 h（T2）、24 h（T3）及48 h（T4）采集桡动脉血样行血气分析，测定动脉血氧分压（PaO2）及二氧化碳分压（PaCO2），计算并记录氧合指数（OI）、肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）DO2]及呼吸指数（RI），具体计算公式为：OI=PaO2/FiO2;A-aDO2=（PB-PH2O）×FiO2-PaO2-PaCO2/RQ;RI=P（A-a）DO2/PaO2（PB=760 mmHg;PH2O= 47 mmHg;RQ=0.8）。分别于上述时间点采集中心静脉血样4 mL，4℃低温下离心10 min，1500 r/min，离心半径12 cm，取上清液置于-80℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）、人补体3a（C3a）及C-反应蛋白（CRP）水平。随访时根据术后X线及实验室检查结果，记录两组患者苏醒时间（从停止给予麻醉药至患者能对外界言语刺激做出正确反应）、住院时间及术后72 h内肺部并发症[包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺部感染、肺不张、肺水肿等]发生情况。

1.4 统计学方法

使用SPSS 19.0对所得数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，不同时间点比较采用重复测量方差分析，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各时间点肺功能指标比较

与T0比较，两组患者T1～T3时OI明显降低，P（A-a）DO2及RI明显升高（P < 0.05）;与正常通气组比较，允许性高碳酸血症组T2～T3时OI明显升高，P（A-a）DO2及RI明显降低（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者各时间点血清炎症介质比较

与T0比较，两组患者T1～T4时血清TNF-α、IL-10浓度均升高（P < 0.05），T2～T4时血清C3a及CRP浓度均升高（P < 0.05）;与正常通气组比较，允许性高碳酸血症组T1～T4时血清TNF-α浓度明显降低（P < 0.05），血清IL-10浓度明显升高（P < 0.05），T2～T4时血清C3a及CRP浓度明显降低（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者苏醒时间、住院时间及术后肺部并发症发生率比较

与正常通气组比较，允许性高碳酸血症组住院时间明显缩短（P < 0.05）。两组患者苏醒时间差异无统计学意义（P > 0.05），两组患者术后72 h肺部ARDS、肺部感染等并发症发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。两组患者术后均无肺不张、肺水肿发生。

3 讨论

早在1990年，国外学者将允许性高碳酸血症应用于成人麻醉状态，发现PaCO2处于70 mmHg以下时，机体仍处于安全范围，未见不良事件发生[3]。本研究参照前期研究结果[2-3]，设定允许性高碳酸血症组患者PaCO2的范围为60～70 mmHg，并于松止血带时调整PaCO2至正常生理状态，尽量缩短高碳酸血症状态的持续时间，避免影响患者苏醒。PetCO2与PaCO2相关性较好，差值5～10 mmHg[4]。因此结合预实验结果，本研究将维持PetCO2 55～60 mmHg作为维持既定高碳酸血症状态的靶目标。

肺脏毛细血管网络丰富，肢体I/R所产生的大量活性氧（ROS）经血液循环游离至肺部，可通过经典或旁路途径激活补体系统，刺激中性粒细胞聚集、活化、迁移，从而破坏了正常的肺泡-毛细血管屏障，影响气体弥散与氧合[1，5]。活化的中性粒细胞可释放大量的ROS，可通过激活磷脂酶A合成花生四烯酸，在脂加氧酶及环加氧酶作用下形成大量血栓烷A，促进血小板聚集、活化及微血栓形成，诱发肺血管收缩，肺微循环障碍[6]。OI与氧合功能成正比，在通气/血流比值失调或气体交换障碍时明显下降[7-8]。P（A-a）DO2和RI作为评估肺通气与弥散功能的经典指标，与肺功能状态呈负相关[9]。本研究結果显示，允许性高碳酸血症通气策略可有效降低C3a及CRP水平，改善机体氧合及弥散功能，推测允许性高碳酸血症可能通过降低ROS的生成来抑制中性粒细胞活化，改善肺损伤。另一方面可能是由于高碳酸血症状态下，机体PaCO2及H+浓度升高，促使氧解离曲线右移，氧利用率增加，从而改善机体氧合。

巨噬细胞是机体重要的固有免疫细胞，在维持机体稳态和调节炎性反应过程中发挥着重要的作用[10]。在炎性反应的过程中，巨噬细胞极化表现出不同的细胞表型，从而发挥不同的免疫功能。根据细胞极化方式的不同，可将巨噬细胞表型分为M1型和M2型[11]。ROS可在细胞间充当第二信使，通过趋化因子的表达激活NF-κB信号通路[12-13]。当NF-κB被激活后，NF-κB能和STAT1信号通路等共同作用，促进巨噬细胞向M1型极化，从而导致TNF-α、IL-6等炎性细胞因子的大量释放[14-15]。IL-10是由M2型巨噬细胞分泌合成的一种抗炎细胞因子[16]。本研究结果显示，肢体I/R可同时激活机体促炎及抗炎反应。与正常通气组比较，允许性高碳酸血症组患者血清TNF-α浓度明显降低，IL-10明显升高，提示允许性高碳酸血症有效减轻止血带相关肢体缺血再灌注后炎性反应，机制可能与调节巨噬细胞极化有关[17-19]。

本研究中，尽管两组患者术后72 h肺部并发症发生率差异无统计学意义，但允许性高碳酸血症组患者住院时间明显缩短，提示围麻醉期采用允许性高碳酸血症通气策略可有助于患者术后康复[20]。

综上所述，允许性高碳酸血症可减轻老年患者止血带相关肢体缺血再灌注所致肺损伤，改善肺氧合及弥散功能，其机制可能与抑制炎性反应有关[21]。但由于临床研究的局限性，仍需扩大实验进行下一步探索。

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（收稿日期：2019-06-14  本文编辑：王晓晔）