培门冬酶对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者血脂水平的影响

王 竞,黄桂春,崔 凯

1.东部战区总医院(原南京军区南京总医院)肿瘤科 (南京210000)； 2.西安国际医学中心医院胸外科 (西安710100)

结外NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma,ENKTL)属于非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)的一种特殊类型[1]，约占恶性淋巴瘤的2%～10%，其在淋巴瘤发病比例中不足1%，而在亚洲却是一种常见的NHL病种，比例高达3%～10%[2-3]。ENKTL主要侵犯鼻腔，以鼻腔和面部中线部位的破坏为特征，并与EB病毒(Epstein-barrvirus,EBV)感染、基因突变等相关，好发于中青年男性。该病的病理表现独特，具有以血管为中心的多形性淋巴细胞浸润、瘤细胞浸润等引起血管坏死的特点，因此该病的生物学表现高度恶性，易发生远处转移及局部复发，预后相对较差[4-8]。ENKTL治疗上尚没有标准的治疗方案，目前认为以培门冬酶为基础的化疗方案治疗ENKTL的疗效尤为显著[9-11]。

培门冬酶(Pegylated L-asparaginase)是一种惰性、水溶性、人工合成的化学聚合体聚乙二醇(Pegylated glyco1)与门冬酰胺酶蛋白共价连接所产生的复合物，不但能保留门冬酰胺酶的生物活性，还能够有效降低人体免疫系统的识别能力，因此极大降低和消除了由免疫系统造成的过敏反应等不良反应，更加安全、方便、有效[12]。培门冬酶的代谢时间较长，半衰期为5.5～7 d，可以14 d给药1次[13]。但在临床工作中我们发现，部分患者治疗后出现血脂异常，从而限制了培门冬酶在ENKTL中的使用。为进一步探讨培门冬酶对患者血脂水平的影响，我们收集2010年11月至2018 年11月在东部战区肿瘤科住院期间接受培门冬酶治疗的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)患者19例，现就其治疗情况及对比分析报告如下。

资料与方法

1 一般资料 观察组入选标准：①年龄>18岁；②应用培门冬酶前无明显血脂异常、感染及心脑血管疾病；③应用培门冬酶前后血脂检测资料完整。排除标准：①伴随肝肾功能损害及严重感染；②合并有其他血脂异常的疾病。共收集到观察组符合入选标准的患者19 例经病理确诊为ENKTL的初诊患者，均接受了含有培门冬酶的联合化疗方案治疗，男13 例，女6例，中位年龄51 岁。对照组患者15例，均未接受过培门冬酶治疗，男9 例，女6例，中位年龄44 岁。

2 研究方法 观察组应用培门冬酶治疗后2 d内，观察其血甘油三酯(TG)、血胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白水平(HDL)。选取四个时间点进行统计分析，分别为T0用药前、T1用药1周期后、T2用药2周期后、T3用药3周期后。

3 统计学方法 选用SPSS 19.0 统计学软件。非正态定量资料采用中位数和四分位数范围M(P25,P75)，比较采用Wilcoxon秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 观察组血脂指标异常发生情况 观察组19 例患者应用培门冬酶治疗共70 例次，其中15 例患者(78.9%)在57 例次(81.4%)用药后检测到血脂指标异常，其中仅有血甘油三酯异常4 例(26.7% )11 例次(19.3% )，仅血胆固醇异常2 例(13.3%)3 例次(5.3%)，血甘油三酯和血胆固醇 均异常7 例(46.7%)20 例次(35.1%)；血甘油三酯、血胆固醇 和高密度脂蛋白均异常6 例(40.0%)12 例次(21.1%)；血甘油三酯、血胆固醇和低密度脂蛋白均异常2 例(13.3%)4例次(7.0%)。以单项异常计，血甘油三酯异常共11例(73.3%)37 例次(64.9%)，血胆固醇异常共10 例(66.7%)25 例次(43.9%)，高密度脂蛋白异常共14 例(93.3%)44 例次(77.2%)；低密度脂蛋白异常共4 例(16.7%)6 例次(10.5%)。

2 两组患者血甘油三酯、血胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平比较

2.1 两组在不同时间点的TG水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)，观察组高于对照组，见表1。

2.2 两组在不同时间点的HDL水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

2.3 两组在不同时间点的LDL水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

2.4 两组在不同时间点的TC水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)，观察组高于对照组，见表4。

表1两组在不同时间点的TG水平比较(mmol/L)

表2两组在不同时间点的HDL水平比较(mmol/L)

表3两组在不同时间点的LDL水平比较(mmol/L)

表4两组在不同时间点的TC水平比较(mmol/L)

讨 论

结外NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell Lymphoma,ENKL)属于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin Lymphoma,NHL)最早由Mcbride于1897年首次报道了该疾病。ENKTL多原发于鼻腔称鼻NK/T细胞淋巴瘤；也可原发于韦氏环(主要侵及鼻咽、扁桃体、口咽和舌根)和上呼吸道外(主要侵及皮肤、软组织和胃肠道)称鼻型NK/T细胞淋巴瘤，ENKTL具有病程进展较快，预后差等特点，中位生存期24.4～40个月。

因ENKTL病种较为罕见，放化疗等治疗手段的应用因样本量少且治疗手段明显不同，使得最终结果均有局限[14]。对于早中期的ENKTL，放疗联合化疗使患者的3年DFS和OS分别在70%和80%以上[15]。尤其含培门冬酶的GELOX化疗方案治疗效果优于以蒽环类药物为基础的化疗方案[16-17]。近年来也发现DDGP方案对中晚期ENKTL的治疗获益明显。中山大学肿瘤防治中心的研究表明，含有培门冬酶的P-Gemox方案也对中晚期或复发难治性ENKTL有一定的疗效[18]。福建省肿瘤医院的研究也表明，含培门冬酶的GELOX、Aspa Met Dex化疗方案主要不良反应为白细胞减少、贫血、肝转氨酶升高、胆红素升高、白蛋白下降,常见Ⅲ～Ⅳ级为白细胞减少及贫血，但未出现过敏反应及治疗相关性死亡[19]。

中山大学附属孙逸仙纪念医院回顾分析了以培门冬酶替代左旋门冬酰胺酶的GELOX方案治疗ENKTL临床疗效，化疗主要毒副作用仍集中在血液学毒性上，但多为在Ⅰ/Ⅱ度不良反应；在非血液学毒性中，以转氨酶轻度升高最为常见；其中严重不良事件为肠穿孔，2例肠道侵犯患者发生在初次诱导后，均经外科手术治疗后好转，全部病例未出现诱导化疗中死亡[20]。

ENKL发病率低、侵袭性强，预后欠佳，随着对该病认识的深入，目前以培门冬酶、吉西他滨等药物为主的一线化疗方案，如GDP+培门冬酶、SMILE为主的一线化疗方案联合放疗或骨髓移植在ENKCL治疗中发挥重要作用，显示出很好的疗效。

然而，培门冬酶的应用也存在着一定的问题，文献报道的培门冬酶不良反应主要侧重于肝功能损伤、胰腺炎、凝血异常以及过敏反应[21-22]。但是临床上发现，高脂血症的出现并不少见，且严重影响该方案的临床应用。

本研究中观察组19 例患者应用培门冬酶治疗共70例次，其中高达15例患者用药后检测到血脂指标异常。观察组患者的甘油三酯及胆固醇水平升高有统计学意义，而低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白水平(HDL)无统计学意义可能与样本量小相关。另外甘油三酯及胆固醇水平升高在T1、T2时间点比较无统计学意义而在T3时间点有统计学意义，考虑培门冬酶对血脂水平的影响是长期的过程，且时间越长，影响越大。究其产生高脂血症的原因可能有以下两点：①培门冬酶抑制胰岛素功能，胰岛素耐受及糖利用度下降，最终使脂类分解加强，血脂升高。②应用培门冬酶的患者载脂蛋白(Apo)cIII浓度大幅度升高，阻止脂蛋白质酶消化血脂，减少血脂进入细胞[23]。但本次观察组所有患者均未出现高脂血症所导致的心脑血管疾病等表现，血脂升高患者给予低盐、低脂、优质蛋白饮食，给予阿托伐他汀钙片20 mg 睡前服用，1次/d后恢复正常。

本研究虽然对东部战区总医院(原南京军区南京总医院)的培门冬酶治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤病例进行了总结分析，但鉴于其低发病率及该研究方案应用的局限性，观察对照病例数量相对较少。这也是目前ENKTL临床研究的症结所在。只能将寄希望于进一步的长期临床研究予以解决。

综上所述，培门冬酶引起的血脂异常在ENKTL患者中主要表现为血甘油三酯和胆固醇水平升高，随着培门冬酶用药量增加而逐渐加重，但临床上导致心脑血管疾病发生率极低，对于大部分血脂异常患者无需特殊处理，少数异常明显者给予降脂治疗后可快速恢复。但是由于本组病例数少，培门冬酶导致血脂异常的不良反应的严重性及远期效应，还需要病例及时间的论证。