肝癌诊断新指标：异常凝血酶原

文·吴 航 林冬梅 郑瑞丹（福建漳州正兴医院）

“肝癌” 是世界上最常见且恶性程度最高的肿瘤之一。我国是肝癌高发区，每年新发病例和死亡病例占到全球的50%以上！

肝癌的临床疗效在于临床早期诊断，早期肝癌及时进行规范治疗，5年以上存活率已超过70%。但诊断早期肝癌者不到30%。肝癌的早期诊断，是临床诊疗和预后的关键，是提高患者生活质量的关键一步。

如何发现藏匿的早期肝癌细胞？

为了捕捉这些小于2cm的小肝癌，近年来血清学肿瘤标志物的检测逐渐发展起来。甲胎蛋白可以帮助医师发现患者体内的癌细胞。但筛查肿瘤的特异性和敏感性方面都不够理想，有些患者肝癌晚期了，他的甲胎蛋白才开始升高。

近年来，肝癌早期诊断率有了显著的提高，这是因为一个小伙伴的出现。它叫做异常凝血酶原，有个十分时髦的英文名，叫PIVKAII，也有人叫它DCP。

什么是异常凝血酶原？

异常凝血酶原是一种蛋白质，是人体内维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质（PIVKA-II），又叫脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）。正常凝血酶原是由肝细胞合成的，异常与正常的差别只在于其氨基端特定位置上的谷氨酸残基未经竣基化，是去羧基凝血酶原。

正常情况下羧化过程发生在肝脏细胞的微粒体内，由维生素K依赖性谷氨酞-γ-化酶催化完成。维生素K缺乏或服用维生素K拮抗剂后，凝血酶原的非羧化形式就可以释放到人血中，所以又称为维生素K缺乏或拮抗蛋白（PIVKA-II）。

肝癌患者体内的DCP是从哪里来的呢？

肝癌患者体内有个重要特征就是维生素K缺乏，维生素K是一种重要凝血因子，它能把凝血酶原的前体转化为正常。在维生素K缺乏的情况下，就会转化失败，变成没有凝血功能的异常凝血酶原。

您想知道DCP是如何形成的吗？

DCP是一种异常凝血酶原，与正常的相比，其一羧基谷氨酸结构中有一个或者多个谷氨酸残基不完全羧化，从而失去正常的凝血功能，正常的凝血酶依赖维生素K的γ-谷氨酰羧化酶、维生素K环氧化酶和维生素K还原酶作用也都没有了。结构中γ-羧基谷氨酸的10个谷氨酸残基羧化成γ-羧基谷氨酸，任何一个位点羧化不全，就会失去凝血酶原功能．形成DCP 。

为什么肝癌患者血液中DCP会升高？

主要因为肝癌细胞相关酶的羧化能力发生变化，羧化酶的活性明显下降，不利于摄取和利用维生素K，导致DCP形成；同时肝癌组织也会产生过量DCP，两者共同导致肝癌血清DCP。

DCP诊断肝癌的准确率有多高？

在临床上，除肝癌之外的肝病患者的血清DCP也会升高，但肝癌患者的血清DCP水平却显著升高。如果临床上把DCP>40mAU/ml诊断为肝癌，那么灵敏度和特异性分别为48.16%和95.93%，综合准确度高达71.63%。肝癌患者血清中DCP的阳性率为55%，高于甲胎蛋白的45%。DCP与甲胎蛋白并无相关性，可以联合二者用于帮助诊断肝癌，灵敏度可提高到71%。

临床如何合理应用DCP来监测肝癌的发生？

中国和国外的临床防治指南已经把DCP作为肝癌检测非常重要的指标，推荐用于高危人群的筛查、肝癌的辅助诊断、监测治疗效果、作为预后和复发的预测工具。

DCP血清半衰期约40～72小时，能更及时反映肝癌的疗效。治疗后DCP水平恢复正常，患者5年生存期明显提高，与监测甲胎蛋白水平变化相比，DCP的价值更高。临床实践表明，在肝脏移植的肝癌患者中，移植前DCP水平低的患者，肝癌复发的比例低，患者存活率较高。

对于慢性乙肝、丙肝感染患者等容易患上肝癌的人群，临床医师建议，综合应用肝脏超声检查、甲胎蛋白和DCP水平检测进行监测，每6个月复查一次；对于慢性乙或慢性丙肝相关肝硬化患者等更容易患上肝癌的人群，复查时间应为每3～4个月。中国最新《慢性乙肝防治指南》2015年版中，推荐使用DCP作为诊断肝癌的重要指标，可与甲胎蛋白互为补充、结合彩色多普勒超声或超声造影，可提高肝癌的早期诊断率，其未来的临床应用前景非常广阔。