脂肪肝严重程度与中医证型关系的Meta分析

王楠 王阳 袁慧琴 李小圳 刘磊 宋志超 陈正光

摘要 目的：分析脂肪肝轻中重度分型与中医证型分型之间的关系。方法：计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）。采用R-3.5.1软件进行Meta分析，以率、95%可信区间（CI）表达效应值。结果：共纳入12项观察性研究，样本量总计3 379例。Meta分析结果：肝郁脾虚型中，轻度脂肪肝高于中、重度脂肪肝;痰湿内阻中，中度脂肪肝高于轻、重度脂肪肝;湿热内蕴中，轻度脂肪肝高于中、重度脂肪肝;痰瘀互结中，重度脂肪肝高于轻、中度脂肪肝;肝肾亏虚型无统计学差异。结论：基于目前证据，轻度脂肪肝以肝郁脾虚型及湿热内蕴型为主，中度脂肪肝以痰湿内阻型为主，重度脂肪肝以痰瘀互结型为主，肝肾亏虚型无统计学差异，其在脂肪肝分型中的分布情况需要更大的样本进一步验证。

关键词 脂肪肝;肝郁脾虚型;痰湿内阻型;湿热内蕴型;痰瘀互结型;肝肾亏虚型;超声;MRI;CT;Meta分析

The Relationship Between the Fatty Liver Severity and the TCM Syndromes：A Meta-Analysis

WANG Nan1，WANG Yang1，YUAN Huiqin1，LI Xiaozhen2，LIU Lei2，SONG Zhichao2，CHEN Zhengguang2

（1 First Clinical Medical College of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 2 Dongzhimen Hospital，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To analyze the relationship between the mild，moderate and severe fatty liver and the TCM syndromes.Methods：The database of CNKI，VIP，Wanfang Data，CBM were retrieved.Meta-analysis was conducted with R-3.5.1 software having rate and 95% confidence interval（CI）as effect size.Results A total of 12 observation studies were included，involving 3 379 total sample cases.Meta-analysis showed that in syndrome of stagnation of liver qi and spleen deficiency type，the mild was higher than moderate or severe; Among the syndrome of internal retention of damp-heat，mild was higher than moderate or severe; Among the syndrome of intermin-gled phlegm and blood stasis，severe was higher than mild and moderate; There was no statistical difference in the syndrome of deficiency of both liver and kidney type.Conclusion：Based on current evidence，light fatty liver was the stagnation and blockade of phlegm-damp type and internal retention of damp-heat type，and the moderate fatty liver was syndrome of stagnation and blockade of phlegm-damp type.Severe fatty liver was mainly the syndrome of intermin-gled phlegm and the syndrome of blood stasis type and syndrome of deficiency of both liver and kidney type，with no statistical difference.

Keywords Fatty liver; stagnation of liver qi and spleen deficiency type; syndrome of stagnation and blockade of phlegm-damp type; internal retention of damp-heat type; syndrome of intermin-gled phlegm and blood stasis type; syndrome of deficiency of both liver and kidney type; Ultrasound; MRI; CT; Meta-analysis

中图分类号：R259;R575.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.05.015

脂肪肝病（Fatty Liver Disease）是肝实质细胞内的脂肪变性（脂肪堆积、通常是三酰甘油）[1-2]。根据有无长期过量饮酒可分为酒精性脂肪肝病（AFLD）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）[3-4]。脂肪肝病起病隐匿，发病缓慢，常无症状。少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等非特异症状，严重脂肪性肝炎可出现黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等症状[5]。脂肪肝被视为包括中国在内的全球性健康问题，在中国（大约31%的城市人口）脂肪肝病主要与肥胖和代谢综合征有关，然而在过去的几十年中与酒精相关的酒精性脂肪肝病的流行也有所增加[6]。当肝细胞含有超过5%的三酰甘油时，肝脏就被稱为脂肪肝，按肝细胞脂肪贮积量的大小，可分为轻度（5%～33%）、中度（33%～66%）、重度（>66%）[7]。虽然脂肪肝常被认为是良性病变，但临床资料显示无论何种脂肪肝，均有部分可发展为肝纤维化、肝硬化，甚至发生肝癌、肝功能衰竭而死亡[8]。早期准确的诊断有利于采取及时的干预措施，逆转脂肪肝的发展过程，改善患者预后，对于临床治疗方案选择及疗效监测，肝移植供体评价均有着重要的意义[9]。虽然肝组织活检是诊断脂肪肝的“金标准”但由于采样误差，具有侵袭性，故它是一个不完善的金标准[7，10]。目前超声、CT、MRI作为非侵袭性的影像学诊断方法已经在临床被广泛应用，且根据其不同诊断方法和标准均可将脂肪肝分为轻中重度脂肪肝。

中医学古籍中并无脂肪肝病名的记载，根据其发病规律和临床特点可大致归属于中医学的“肋痛”“癥瘕”“肥气”“积聚”“湿阻”“痰浊”等病症范畴[11]。中医学认为：本病起因多为饮食失调、感受湿热疫毒、情志失调、久病体虚以及气滞、疫气等;病位在肝，与脾、肾密切相关;病机为气血痰浊相互搏结于肝脏;以形体肥胖、右胁不适、倦怠乏力等为主要临床特征。痰、湿、瘀、积等损伤肝脏，使肝失疏泄，脾失健运，聚湿生痰，湿痰瘀阻互结，痹阻肝脉络而成[12]。

近年来，全国各地基于脂肪肝中医证型与其诊断分型相关性的研究不断增多，为探索脂肪肝轻中重度分型与中医证型相关性提供了大量的数据信息。故本研究对当前所发表的所有相关文献进行检索并收集相关数据，期望获得更大样本的脂肪肝患者，明确脂肪肝严重程度与中医证型间的关系，为现代中西医结合诊断和治疗脂肪肝及科研等提供更精确的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）起始至2018年8月的中文文献。

检索词：#1脂肪肝、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝病、肝脂肪变性;#2影像（学）;#3超声、超声、彩色多普勒超声;#4 CT、多排（层）螺旋CT、64排CT、CT增强、定量CT技术;#5 MRI、磁共振（成像）;#6（中医）证型、（中医）证候、（中医）辨证分型、（中医）辨证;#1and#2、#1and#2and#6、#1and#3、#1and#3and#6、#1and#4、#1and#4and#6、#1and#5、#1and#5and#6。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 观察性研究。

1.2.2 研究对象 1）符合脂肪肝的诊断标准，无年龄、性别、民族限制均可被纳入研究;2）通过影像技术（CT、超声、MRI）分析脂肪肝的严重程度;3）通过临床症状及舌脉特征，四诊合参诊断脂肪肝患者的中医证型。同时符合1）～3）可被纳入研究。

1.3 排除标准

1）文献未公开发表及综述、文摘、会议文件、学位论文;2）文献重复发表（重复发表的文献仅纳入最近发表的1篇）;3）数据丢失或不完整文献;4）文献样本量小于100;5）同一样本量重复利用;6）未注明中医分型参考标准的文献。

1.4 资料提取

制定资料提取表格，提取的内容包括文献题录、研究所在时间、地域、疾病信息、研究结果等。

1.5 统计分析

统计学方法采用R-3.5.1软件进行Meta分析，计算不同中医证型在轻中重度脂肪肝中的比率及其95%CI，并绘制森图;因单纯汇总的率之间比较、没有统计差异支撑，故做统计性检验，用P表示;采用I2值判断纳入研究的异质性，并根据异质性大小选择选择Meta分析的模型，当I2≤50%时，选择固定效应模式，当I2>50%时选择随机效应模型。

2 结果

检索相关文献，可知脂肪肝中医分型多为：肝郁气滞、肝郁脾虚、痰湿内阻、痰浊阻滞、脾虚湿蕴、湿热内蕴、湿热困脾、痰瘀互结、痰瘀阻络、肝肾不足等。根据表述不同，但舌象、脈象、临床症状描述实质仍为同一证型的归为一类，如：痰瘀阻络、痰瘀互结等统一归为痰瘀互结;肝肾不足统一归为肝肾亏虚;湿热内蕴、湿热困脾等统一归为湿热内蕴;痰浊阻滞、痰湿内阻、脾虚湿蕴统一归为痰湿内阻;肝郁脾虚、肝郁气滞统一归为肝郁脾虚[13]。

2.1 检索流程和结果

最初各数据库共检索文献96篇，经过逐层筛选，最终纳入12个研究[14-25]。其中LM2000[20]虽未详细说明中医诊断参考标准，但根据临床症状描述、舌象、脉象可分别于归类于肝郁脾虚、痰湿内阻、痰瘀互结等证型，符合《中医肝胆病学》中有关脂肪肝中医证型分型，故选择纳入该文献[13]。文献筛选流程和结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征

纳入文献12篇[14-25]中文文献，共3 379例脂肪肝患者。纳入文献基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果

根据对各项研究脂肪肝患者中各中医证型的人数，以各中医证型为指标进行Meta分析。结果显示，各研究之间具有较大的异质性，故均采用随机效应模型进行Meta分析，将Meta分析结果以森林图展示，又因单纯汇总的率之间比较、没有统计差异支撑，故做统计性检验，用P表示。

2.3.1 肝郁脾虚型 12项研究[14-25]共有肝郁脾虚型1 482例。采用随机效应模型的Meta分析结果显示：肝郁脾虚型中，轻度脂肪肝为76%，95%CI（67%，82%），中度脂肪肝为19%，95%CI（15%，25%），重度脂肪肝为5%，95%CI（3%，9%）。肝郁脾虚型中，轻度脂肪肝高于中度（P<0.000 1）、重度脂肪肝（P<0.000 1），差异有统计学意义。见图2.1、2.2、2.3、2.4。

2.3.2 痰湿内阻型 13项研究[14-25]共有痰湿内阻型1 122例。采用随机效应模型的Meta分析结果显示：痰湿内阻中，轻度脂肪肝为31%，95%CI（22%，42%），中度脂肪肝为57%，95%CI（44%，68%），重度脂肪肝为11%，95%CI（8%，16%）。痰湿内阻中，中度脂肪肝高于轻度（P=0.001 6）、重度脂肪肝（P<0.000 1），差异有统计学意义。见图3.1、3.2、3.3、3.4。

2.3.3 湿热内蕴型 6项研究[15，18，22，24]共有湿热内蕴型284例。采用随机效应模型的Meta分析结果显示：湿热内蕴中，轻度脂肪肝为52%，95%CI（36%，67%），中度脂肪肝为29%，95%CI（24%，36%），重度脂肪肝为21%，95%CI（13%，33%）。湿热内蕴中，轻度脂肪肝高于中度（P=0.007 8）、重度脂肪肝（P=0.000 4），差异有统计学意义。见图4.1、4.2、4.3、4.4。

2.3.4 痰瘀互结型 11项研究[14-17，19-25]共有痰瘀互结型445例。采用随机效应模型的Meta分析结果显示：痰瘀互结型中，轻度脂肪肝为20%，95%CI（11%，32%），中度脂肪肝为35%，95%CI（27%，45%），重度脂肪肝为44%，95%CI（31%，58%）。痰瘀互结型中，重度脂肪肝高于轻度脂肪肝（P=0.002 5），差异有统计学意义。见图5.1、5.2、5.3、5.4。

2.3.5 肝肾亏虚型 4项研究[14，17，23，25]共有肝肾亏虚型46例。采用随机效应模型的Meta分析结果显示：统计学结果：肝肾亏虚中，轻度脂肪肝为31%，95%CI（5%，81%），中度脂肪肝为26%，95%CI（15%，41%），重度脂肪肝为50%，95%CI（22%，78%）。轻、中、重度脂肪肝间，其中医证型差异无统计学意义。见图6.1、6.2、6.3、6.4。

3 讨论

本研究Meta分析结果，结合以上各项率、95%CI及統计性检验结果，可得出轻度脂肪肝以肝郁脾虚型及湿热内蕴型为主，中度脂肪肝以痰湿内阻型为主，重度脂肪肝以痰瘀互结型为主，因肝肾亏虚型因其95%CI过宽，统计性检验得出P值，轻中重度脂肪肝间，中医证型差异无统计学意义，因此其在脂肪肝分型中的分布情况则需要更多的临床数据进一步验证和证实。

酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝在组织学相类似，其病理学改变均以大泡性或大泡性为主的肝细胞脂肪变性为特征[5]。两者的发病机制均尚未完全明确，非酒精性脂肪肝以“两次打击”学说来解释，第一次打击主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随胰岛素抵抗，引起肝细胞内脂质过量沉积，上述因素造成脂质过量沉积的肝细胞发生氧化应激和脂质过氧化，导致线粒体功能障碍、炎性反应递质的产生，肝星状细胞的激活，从而产生肝细胞的炎性反应坏死及纤维化，由此可知肥胖、2型糖尿病、高脂血症等单独或共同成为非酒精性脂肪肝的易感因素[26]。酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝不仅仅在病理上相似，在症状和发病机制上也相类似，过量饮酒史是酒精性脂肪肝的必备依据，乙醇的损伤机制如下，乙醇进入人体后在肝脏被乙醇脱氢酶、过氧化氢酶及内质网微粒体氧化代谢系统氧化为乙醛，乙醛再有醛脱氢酶转化为乙酸，后者以乙酰辅酶A的形式进入三羧酸循环进一步转化为二氧化碳和水，少部分生成蛋白质、脂质等大分子物质被机体利用。当酒精摄入过多超过人体代谢能力，便会在人体内蓄积，而且酒精在人体内会残生有害的活性氧，抑制肝细胞的抗氧化能力导致肝损伤，乙醇代谢过程中使肝细胞大量凋亡，通过激活TLR4信号通路进而激活Kupffer细胞产生内毒素，同时增加肿瘤坏死因子α、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子，这些因子影响三酰甘油的转运最终导致脂肪肝堆积[27-28]。

在中医学《血症论·脏腑病机论》曰：“木之性主疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之”。肝为刚脏，肝藏血、主疏泄;脾为后天之本，气血生化之源。若因饮食不节，过食高粱厚味，嗜酒而至肝失疏泄，脾失健运，气机郁结，水谷、津液输布代谢障碍，聚湿生痰，阳气郁结，湿热内生，湿热痰瘀阻互结，邪气闭阻肝络发为本病。可见本病多虚实夹杂，起病以实证为主，病久则脏腑失养，变为虚证。由此可以猜想肝肾亏虚证应属于重度脂肪肝，因肝失疏泄，脾失运化，湿热痰瘀痹阻，气血津液不能运达，脏腑失养，而导致肝肾亏虚。

本研究以中西医理论为依据，采用Meta分析的方法进一步证实了脂肪肝中医证型与其严重程度密切相关。纳入文献具有较大的异质性，故导致研究结果可能具有一定的偏移风险，这与样本量、实验方法、诊断标准等因素均有关系，但和临床研究异质性不同，中医学认为，中医证型因人群的体质类型、生活环境等不同本身也会有差异，如《素问·异法方宜论》曰“西北高原之地，风高而气燥，湿证稀有;南方卑湿之地，遇久雨淋漓，时有感湿者”。因此为描述中医证型与脂肪肝严重程度的关系，本研究仍对这些原始文献的数据进行了合并分析。

基于目前证据，对于轻度脂肪肝主要以肝郁脾虚型、湿热内蕴型为主;中度脂肪肝以痰湿内阻型为主，重度脂肪肝以痰瘀互结为主。治疗上中医强调“治未病”理念，如《伤寒论·上卷》曰“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。本研究明确脂肪肝严重程度与中医证型之间的关系为脂肪肝的治疗及预防提供了选药和治疗思路，增加脂肪肝中医治疗特色;而且超声与中医证型相结合的研究拓宽了超声的研究范围，为脂肪肝的中医诊断提供新的客观化依据。脂肪肝中医证型类型繁多，本病证型名称实用欠统一，目前资料尚缺乏有效的中医客观诊断标准，建议今后加强中医证型诊断标准的客观化研究，以期获得更加合理的证型分类标准;另外现有文献样本量少，信息缺失较多，无法对现有文献做出有效的系统评价，建议今后相关临床观察性研究能够采用循证医学相关实施和报告规范，扩大样本量，提高研究质量，为脂肪肝的中西医结合治疗提供更加有效的理论基础。

参考文献

[1]Lombardi Rosa，Onali Simona，Thorburn Douglas，et al.Pharmacological interventions for non-alcohol related fatty liver disease（NAFLD）：an attempted network Meta-analysis[J].The Cochrane database of systematic reviews，2017，3（3）：1465-1858.

[2]U Rajendra Acharya，Hamido Fujita，Vidya K Sudarshan，et al.An integrated index for identification of fatty liver disease using radon transform and discrete cosine transform features in ultrasound images[J].Information Fusion，2016，31（31）：43-53.

[3]Liu ZL，Xie LZ，Zhu J，et al.Herbal medicines for fatty liver diseases[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，8（8）：1465-1858.

[4]Vlzke H.Multicausality in fatty liver disease：is there a rationale to distinguish between alcoholic and non-alcoholic origin[J].World J Gastroenterol，2012，18（27）：492-501.

[5]葛均波，徐永健.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2016：408.

[6]Fan Jian-Gao.Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China[J].Journal of gastroenterology and hepatology，2013，28 Suppl 1：11-17.

[7]Bedogni G，Nobili V，Tiribelli C.Epidemiology of fatty liver：an update[J].World J Gastroenterol，2014，20（27）：9050-9054.

[8]郭麥军，薛慧丹，关国定.B超对198例脂肪肝的诊断及临床意义[J].中国民康医学，2007，19（4）：155.

[9]叶有强，彭虹，郑芳.脂肪肝内异常回声病灶的超声诊断分析[J].中外医学研究，2013，11（25）：52-53.

[10]Wang CC，Tseng TC，Hsieh TC，et al.Severity of fatty liver on ultrasound correlates with Metabolic and cardiovascular risk[J].Kaohsiung J Med Sci，2012，28（3）：151-160.

[11]王聪庆.从痰论治脂肪肝经验介绍[J].内蒙古中医药，2018，37（7）：43-44.

[12]杜雨楠，杜彩霞，赵献敏，等.中医辨证论治脂肪肝经验[J].中医研究，2016，29（4）：43-46.

[13]黎英贤，梁宏才，池晓玲，等.脂肪肝中医证候及证素的文献研究[J].新中医，2017，49（7）：168-170.

[14]刘秉华，陶弘武.脂肪肝中医辨证与CT分型相关性研究[J].辽宁中医药大学学报，2016，18（6）：186-189.

[15]李国先，曹雁，张峥，等.脂肪肝超声分度与中医辨证分型的关系探讨[J].中国医疗设备，2014，29（6）：178-179，146.

[16]张丽娟，赵玉珍，李知轩，等.脂肪肝超声声强参数与中医证型相关性研究[J].中国超声医学杂志，2012，28（1）：55-58.

[17]宫媛媛，张立苹，张洁，等.脂肪肝的CT定量定性分析与中医证型相关性研究[J].中国中西医结合影像学杂志，2012，10（5）：385-387.

[18]张媛，赵名秀.非酒精性脂肪肝中医证型与彩超指标相关性分析[J].中医临床研究，2018，10（5）：16-18.

[19]朱瑾，朱学葵.脂肪肝568例B超检查与中医辨证分型关系探讨[J].浙江中西医结合杂志，2003，13（3）：32.

[20]刘明，褚玄仁.脂肪肝B超检查与辨证分型关系的探讨[J].四川中医，2000，18（6）：11-12.

[21]沈国良，王丽萍.脂肪肝辨证分型与B超分度间的关系研究[J].浙江中医杂志，2004，11（3）：14-15.

[22]潘雨亭，许方圆，于希忠，等.中药活性成分治疗非酒精性脂肪肝作用靶点的研究进展[J].中国中药杂志，2017，42（6）：1109-1112.

[23]朱运刚.CT定量诊断脂肪肝严重程度与中医证候的相关性研究[J].中医药导报，2014，20（7）：59-61.

[24]李文华，赵晖，王超，等.彩色多普勒超声与非酒精性脂肪肝辨证分型的相关性研究[J].中国实用医药，2015，10（27）：58-59.

[25]王嵩，李琼，王夕富，等.CT定量诊断与脂肪肝中医证型的相关性[J].中西医结合学报，2007，5（2）：126-129.

[26]Frantzides CT，Carlson MA，Moore RE，et al.Effect of body mass index on nonalcoholic fatty liver disease in patients undergoing minimally invasive bariatric surgery[J].J Gastrointest Surg，2004，8（7）：849-855.

[27]Wruck W，Adjaye J.Meta-analysis reveals up-regulation of cholesterol processes in non-alcoholic and down-regulation in alcoholic fatty liver disease[J].World J Hepatol，2017，9（8）：443-454.

[28]陈洪锁，孟宪梅.酒精性肝病分子机制的研究进展[J].包头医学院学报，2018，34（8）：127-129.

（2018-11-16收稿 责任编辑：苍宁）