涤痰汤对脑梗死患者预后分析及血栓弹力图指标、血管内皮因子水平的影响

曹勇 李爱茹 唐欢

摘要 目的：探讨涤痰汤对脑梗死（CI）疗效及血栓弹力图、血管内皮因子水平影响性。方法：选取2016年12月至2019年3月北京中医药大学房山医院收治的CI的脑梗死患者95例作为研究对象，按就诊顺序随机分为对照组（n=47）和观察组（n=48），对照组常规西药治疗，观察组在对照组基础上加用涤痰汤加减，均治疗4周。观察并比较2组治疗前、治疗后的疗效、血栓弹力图、血管内皮因子、炎性因子、氧化应激指标、中医证候积分等变化。结果：观察组患者治疗后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、丙二醛（MDA）、人内皮素-1（ET-1）、重组蛋白MMP-9、血小板活化因子（PAF）、最大血块强度（MA）、血细胞凝集块形成速率（α角）、中医证候积分、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS评分）、血管内皮因子AngⅡ、血管内皮因子GMP-140较对照组下降幅度更大（均P<0.05），而超氧化物歧化酶（SOD）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、凝血反应时间（R值）、血小板凝集块形成时间（K值）、日常生活能力评分（BI评分）、血管内皮因子NO上升幅度及总有效率均较对照组高（均P<0.05）。结论：涤痰汤能抑制CI炎性因子和氧化应激，抑制血栓形成，保护脑神经，从而改善症状和提高生命质量。

关键词 涤痰汤;脑梗死;血栓弹力图;血管内皮因子;疗效;炎性因子;氧化应激;生命质量;中医证候积分

Effects of Ditan Decoction on Prognosis of Patients with Cerebral Infarction and Thromboelastogram Index and Vascular Endothelial Factor Level

CAO Yong，LI Airu，TANG Huan

（Emergency Department，Fangshan Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102400，China）

Abstract Objective：To explore the effects of Ditan Decoction on cerebral infarction（CI）and the levels of thromboelastogram and vascular endothelial factor.Methods：A total of 95 patients with CI from December 2016 to March 2019 in Fangshan Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine were selected as the study objects.According to the order of treatment，they were divided into 2 groups：a control group（n=47），and a study group（n=48）.The control group was treated with conventional Western medicine，and the observation group was treated with modified Ditan Decoction for 4 weeks.The efficacy of the 2 groups when they were enrolled and when the treatment was completed，thromboelastogram，vascular endothelial factor，inflammatory factor，oxidative stress index and TCM syndrome score etc.were observed and compared between the 2 groups.Results：After treatment，TNF-α，CRP，MDA，ET-1，MMP-9，PAF，MA，α angle，TCM syndrome scores，NIHSS score，Ang Ⅱ，GMP-140 in the study group decreased more than those in the control group，while SOD，IGF-1，R value，K value，BI score，NO increase and total effective rate were higher than those in the control group（P<0.05）（P<0.05）.Conclusion：Ditan Decoction can inhibit CI inflammatory factors and oxidative stress，inhibit thrombosis，protect brain nerves，improve symptoms and improve quality of life.

Keywords Ditan Decoction; Cerebral infarction; Thromboelastography; Vascular endothelial factor; Therapeutic effects; Inflammatory factor; Oxidative stress; Quality of life; TCM syndrome scores

中圖分类号：R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.05.016

脑梗死（Cerebral Infarction，CI）是在单位时间内供应脑部血流急剧减少或发生闭塞性血栓病变后致使靶器官局部脑组织缺血、坏死，引起靶器官神经功能缺损的急性缺血性疾病，具有三高一低特点，随着脑血管疾病趋向低龄化，CI不断危害人类健康。早发现、早治疗是CI的关键[1]。研究脑血管病因、高危因素、病理生理、治疗手段等不仅能改变CI患者预后，同时能减轻家庭社会负担，具有良好人文、社会效益和经济效益。西医在治疗上以抢救缺血半暗带中未凋亡仍有相应功能神经细胞为主，降低脑细胞损害，超早期以动静脉溶栓为主，但溶栓时间要求高，而早期介入取栓很难在基层医院开展。此病归属于中医学“中风”范畴，是风、火、痰、瘀、气、血等作用于人体，引起机体血瘀气滞、运行失常，脏腑功能失衡，致使虚、瘀、痰互结[2]。痰浊为致病源，血瘀为病邪核心，风邪为发病之使。因痰浊瘀血内阻诱导体内浊痰，瘀血加剧，久之脉络受损，脉络壁不稳定则脱落，激化血栓形成，脉络壅滞阻滞[3]。故CI发病是因痰瘀痹阻经络，气血痹阻不通，脑髓失养，治疗关键是化瘀祛痰。涤痰汤记载于《严氏济生方》，由半夏、橘红、茯苓、人参、天南星、枳实、石菖蒲、竹茹等组成，具有涤痰开窍之功。本研究采用涤痰汤治疗CI，在改善症状、保护神经功能、抑制氧化应激方面收到良好效果，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月至2019年3月北京中医药大学房山医院收治的CI的脑梗死患者95例作为研究对象，按就诊顺序分成对照组（n=47例）和观察组（n=48例）。对照组中男29例，女18例，年龄45～65岁，平均年龄（54.56±4.67）岁，病程2.5～28 h，平均病程（17.44±2.45）h，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS评分）（11.12±1.42）分，发病至就诊时间（8.93±1.33）h、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（48.97±8.13）ng/L，C反应蛋白（CRP）（15.64±2.44）mg/L，中医证候积分（22.24±1.45）分。觀察组中男28例，女20例，年龄42～65岁，平均年龄（54.56±4.67）岁，病程3～31 h，平均病程（17.46±2.46）h，NIHSS评分（11.13±1.39）分，发病至就诊平均时间（8.91±1.31）h，TNF-α（48.95±8.11）ng/L，CRP（15.62±2.42）mg/L，中医证候积分（22.25±1.43）分。2组患者年龄、性别、病程、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS评分）、发病至就诊时间、TNF-α、CRP、中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该方案经医院伦理委员会审核批准实施[伦理批件号：2016（伦）审第13号]。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《各类脑血管病诊断要点》[4]，为急性起病，局灶性神经功能缺损，症状体征持续数小时以上，脑部CT、MRI排除脑出血和其他病变，存在责任梗死病灶。中医诊断标准参考《中风病诊断与疗效评定标准》[5]，诊断为中风，证型为风痰阻络证。主症：偏瘫、神识昏蒙、言语謇涩或不语，偏身感觉障碍;次症：头痛、眩晕、痰多而黏，恶心呕吐，舌质暗淡，苔薄白，脉弦滑。

1.3 纳入标准 1）年龄20～65岁，性别不限;2）符合以上中医、西医诊断标准，有完整病史资料;3）发病时间<2周，签署知情同意书;4）NIHSS评分为10～35分，依从性好。

1.4 排除标准 1）特殊人群，如孕妇、哺乳期、精神病者;2）患者处于中风恢复期/后遗症期;3）因外伤、脑肿瘤、风湿性心脏病等引起脑栓塞者;4）合并严重心血管疾病，或出现严重并发症，如消化道出血、肝肾功能不全;5）参与其他药物研究者。

1.5 脱落与剔除标准 患者因自身原因终止治疗方案或因患者原因研究方案所需资料收集不完整者。

1.6 治疗方案 2组患者均予基础治疗，卧床休息，维持水、电解质和酸碱平衡。阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021）100 mg口服，瑞舒伐他汀（浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20080482）10 mg口服，1次/d;血塞通针（生产昆明制药集团股份有限公司，国药准字Z20026438）400 mg和0.9%氯化钠注射液250 mL静脉点注，1次/d;依达拉奉注射液（吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，国药准字H20080592）30 mg和0.9%氯化钠注射液250 mL静脉点注，1次/d。控制颅内压，予20%甘露醇静脉点注，同时调整血糖血压，存在呼吸道感染则加用头孢菌素类抗菌药物，由吞咽困难则鼻饲，小便失禁则留置导尿。

观察组加用涤痰汤加减治疗，处方：半夏、竹茹各12 g，橘红、胆南星、石菖蒲、枳实、茯苓各10 g，人参4 g，甘草6 g。随症加减，高血压加夏枯草、龙骨、牡蛎各10 g;糖尿病加翻白草10 g;气虚明显加白术、黄芪各10 g;血虚明显加当归、白芍各10 g;肝阳上亢加天麻、钩藤、石决明各10 g;大便秘结加瓜蒌、大黄各10 g。以上药物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1剂，连续治疗4周。

1.7 观察指标及方法

1.7.1 生化指标检测 包括TNF-α、CRP、丙二醛（MDA）、人内皮素-1（ET-1）、重组蛋白MMP-9、血小板活化因子（PAF）、超氧化物歧化酶（SOD）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1），空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测。

1.7.2 血栓弹力图 空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，由北京乐普血栓弹力图仪进行检测，检测指标包括凝血反应时间（R值）、血小板凝集块形成时间（K值）、最大血块强度（MA）、血细胞凝集块形成速率（α角）[6]。

1.7.3 血管内皮因子检测 空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测，指标包括AngⅡ、GMP-140、NO[7]。

1.7.4 中医证候积分、NIHSS评分、日常生活能力评分（BI评分）评价 中医证候包括半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩、感觉减退等，每项按照无、轻、中、重分别记0、2、4、6分，分数越高症状越重。NIHSS评分越低，则神经功能越好。BI采用巴氏指数进行，满分100分，分数越高生活能力越好[8]。

1.8 疗效判定标准 观察并比较2组总疗效，按NIHSS评分分值减少程度判断。基本痊愈为功能缺损评分减少>91%，病残程度0级;显著进步为功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级;进步为功能缺损评分减少18%～45%;无效为未达到上述标准。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差（±s）表示，所有数据均符合正态分布，采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后炎性因子等指标比较 2组患者治疗前各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后TNF-α、CRP、MDA、ET-1、MMP-9、PAF较治疗前显著下降，SOD、IGF-1较治疗前均显著升高（P<0.05），且观察组疗效优于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后血栓弹力图指标比较 2组患者治疗前各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后R值、K值较治疗前显著升高，MA、α角较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组疗效优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者疗效比较 对照组基本痊愈率19.15%、总有效率76.59%，观察组基本痊愈率29.17%、总有效率87.5%，观察组疗效显著优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后中医证候积分等比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后BI评分显著升高，中医证候积分、NIHSS评分较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组疗效优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者治疗前后血管内皮因子指标比较 治疗前对照组AngⅡ、NO、GMP-140分别为（140.25±14.34）ng/mL、（47.86±4.77）μmol/L、（24.77±3.67）ng/mL，治疗后分别为（101.55±12.34）ng/mL、（52.11±4.84）μmol/L、（21.34±2.96）ng/mL;治疗前观察组AngⅡ、NO、GMP-140分别为（136.72±15.64）ng/mL、（47.84±4.74）μmol/L、（24.74±3.65）ng/mL，治疗后分别为（89.95±10.23）ng/mL、（56.35±5.12）μmol/L、（17.89±3.25）ng/mL。2组患者治疗后较治疗前AngⅡ、GMP-140均显著下降，NO显著升高，且观察组疗效显著优于对照组（P<0.05）。见图1～图3。

3 讨论

涤痰汤主治中风“痰迷心窍、舌强不能言”，具有益气祛痰、化浊宣窍功效，广泛运用于临床本虚标实、痰浊作祟之证，而CI为中风病范畴，中风病发病基础是年老体衰、正气虚损，因脏腑经络功能失常，气血逆乱所致。病机核心是痰瘀交阻、互结为病[9]。而CI发病关键是痰浊和瘀血，痰瘀相互转化，依存和消长，痰浊黏滞，致使血行不畅，津血难行，聚集则为痰浊，故CI治疗关键是涤痰化瘀、痰瘀并治。涤痰汤中，半夏、竹茹、橘红、枳实具有燥湿化痰、清热除烦功效[10]，方中半夏辛温，归脾胃肺经，具有燥湿化痰、降逆止呕、散结消痞;石菖蒲化痰开窍、镇惊醒神;胆南星、茯苓、人参、甘草能补气渗湿，促使湿无所聚，痰无所生，以固其本[11];茯苓利水渗时、健脾宁心，利窍能开心益智、导浊生津，去湿则逐水燥脾、补中健胃;胆南星清火化痰、镇惊定痫，治中风痰迷、头风眩晕。综上所述，该方组方准确、配伍精当，功能以化痰熄风通络为主，主治CI风痰阻络证。且谨守病机、作用独特，CI病变在脑，病机为痰瘀互结致使血瘀脑神，而化痰通络药对证立，有效恢复CI功能。该方适应面广，只要存在痰浊瘀血均可使用，中医药治疗安全性高、无肝肾功能损害是一大特点[12]。结合现代药理学，该汤剂具有以下药理作用[13-14]：1）扩张血管、改善微循环，能提高CI血流速度，降低血管阻力;2）抗凝血机制，能降低PAI以改善神经功能障碍;3）抗血小板聚集，半夏、橘红等可抑制血小板聚集及血栓形成，改善脑循环和神经功能;4）抗氧自由基损伤，能抑制体内脂质过氧化物、血浆内皮素和炎性物质。

TNF-α、CRP等炎性因子在CI发病过程中扮演重要角色，能介导内皮细胞损伤，抑制纤溶，促进凝血，促进平滑肌细胞增生，诱发动脉粥样硬化。而氧化应激和CI发病也有关，脑血管堵塞，周围神经细胞缺血缺氧受损，机体释放大量氧自由基损伤细胞膜，造成神经功能严重受损，MDA显著下降说明涤痰汤能抑制氧化应激反应，故SOD显著升高[15]。ET-1和NO是反映血管内皮收缩/舒张功能指标，正常情况下两者处于动态平衡状态，两者一方失常则会加重梗死灶。CI发病脑血流量供应不足，神经血管处于收缩状态，神经血管内皮受到损伤，而加用涤痰汤后两者趋向平衡[16]。MMP-9能降解弹性和胶原蛋白，促进硬化斑块破裂，加重病情;PAF可经促炎、促氧化和促血栓等作用加重脑损害[17]。IGF-1是一种神经保护功能的营养因子[18]。本研究结果显示，MMP-9、PAF顯著下降，IGF-1显著升高，可见涤痰汤能减轻脑部损伤，保护神经功能。

血栓弹力图是近些年新兴的反映凝血功能的评价指标，R值反映内源性凝血因子水平;K值反映纤维蛋白原转化为纤维蛋白能力和凝血酶含量;α角反映血细胞凝集块形成速度，MA反映最大血块强度，是纤维蛋白原和血小板形成复合物紧密度指标[19]。本研究结果显示，R值、K值显著升高，α角、MA显著下降，证实涤痰汤能抑制血小板聚集，改善CI凝血状态，防止血栓形成。CI发病后血循环减少，肾小球球旁细胞分泌大量肾素，水解后形成AngⅡ，血管收缩，血压升高，而加重病情。GMP-140是血小板膜上蛋白质，是血小板活化程度敏感指标[20]。

结合加用涤痰汤后患者BI评分显著升高，而NIHSS評分、中医证候积分显著降低，可以认为该方剂能显著提高患者生命质量，保护神经功能，缓解症状。

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（2019-04-30收稿 责任编辑：芮莉莉）