咔唑类生物碱玫瑰树碱的合成研究进展

韩宁娟,黄新炜,刘建利

(1.西安培华学院医学院,陕西 西安 710125; 2.西安文理学院化学与化工系,陕西 西安 710065;3.西北大学生命科学院,西部资源生物与现代生物技术省部共建教育部重点实验室,陕西 西安 710069)

咔唑生物碱在药物开发中发挥着重要作用,咔唑骨架本身被认为是鉴定新药效团的特殊结构[1]。玫瑰树碱是吡啶并[4,3-b]咔唑生物碱最突出的代表[2],1959年从澳洲野生常绿植物椭圆玫瑰树中分离得到[3]。临床前和临床试验表明该化合物及其水溶性衍生物显示显著的抗肿瘤和抗艾滋病活性,且副作用有限。9-羟基玫瑰树碱、N-2-甲基-9-羟基玫瑰树碱醋酸盐已经在临床上用于粒细胞白血病、晚期乳腺癌和其他实体瘤的治疗[4]。抗癌作用机理是插入DNA双螺旋链中,因为其结构与嘌呤-嘧啶碱基对类似,与DNA拓扑异构酶II相互作用,还与DNA共价结合形成新的第三种作用模式[5]。玫瑰树碱的季铵盐是D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶抑制剂。该酶是细菌细胞壁合成必须的胞内酶,是极具吸引力的新型抗菌药的靶标[6]。因此,玫瑰树碱在新型抗菌药的研发方面很有前景。

玫瑰树碱生物活性优异,结构相对简单,在生源关系、化学合成、药理作用、代谢过程等,取得了很多有意义的结果。Sainsbury M等[7]综述了基于吡啶并咔唑骨架最终环形成的15条合成路线。Barone R等[8]报道了基于计算机产生的构建玫瑰树碱环系的合成策略。计算程序基于两个键切断的逆合成分析表明有253条合成路线。Hewlins M J E等[9]综述了包括玫瑰树碱的吡啶并咔唑及其类似物的合成。……