玻璃体内注射雷珠单抗对年龄相关性黄斑变性患者眼表的影响△

张雨晴 邵毅 葛倩敏 杨林 石文卿 林启 黎彪 袁晴 闵幼兰 周琼

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种常见的慢性、渐进性黄斑退行性疾病，主要影响老年人，特征是会出现中央视力丧失，常常导致地图状萎缩和(或)新生血管形成[1]。AMD大致可分为干性和湿性两种类型。虽然干性AMD占所有确诊病例的大多数，但湿性AMD是大多数严重视力丧失的原因，通常发生在发病后的数周至数月。湿性AMD的特征是黄斑内存在新生血管，新生血管已成为导致患者严重视力丧失的最常见原因[2]。脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是由脉络膜外表面的破口向色素上皮亚腔内生长的新血管。在疾病的晚期，新生血管形成导致纤维血管或萎缩的黄斑瘢痕(盘状瘢痕)，并随后对中央视力造成永久性损害[3]。对渗出性晚期疾病患者行玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物已经成为最先进的治疗方法，大多数患者的视功能得到实质性的恢复和长期稳定[4]。为了探究玻璃体内注射药物是否会对眼表产生影响，我们对在我科因患有AMD而采取玻璃体内注射雷珠单抗的患者进行随访，为玻璃体内注射药物的安全性提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取南昌大学第一附属医院眼科住院部18例(均为单眼患病)被诊断为AMD且需进行玻璃体内注射雷珠单抗治疗的患者作为A组，其中男10例、女8例，年龄55～69(61±7)岁，进行3次玻璃体内注射雷珠单抗治疗；患眼的对侧眼(健康眼，未曾患过眼部疾病)作为B组不进行任何治疗。双眼均在治疗前及3次治疗结束后6 h进行相关检测。参与的患者及其家属对研究方案了解并于每一次治疗前均在知情同意书上签字，同时本研究征得本院医学伦理委员会的审批。

1.2 病例选择标准(1)年龄≥55岁；(2)符合AMD诊断标准；(3)无眼部外伤史或手术史；(4)以往未接受过针对AMD的任何治疗；(5)未合并其他视网膜血管病变；(6)未合并其他眼部疾病影响注药疗效；(7)无心肌梗死或卒中病史以及其他属于注药禁忌证的全身性疾病。患者及其家属同意后方可入选。

1.3 治疗方法A组进行玻璃体内注射雷珠单抗治疗：注射前散大瞳孔，表面麻醉，常规消毒铺巾后，开睑器开睑，嘱患者向鼻下方注视，在颞上方角膜缘后部3.5～4.0 mm处，将1 mL的无菌注射器垂直眼球壁刺入玻璃体，将0.5 mg雷珠单抗[瑞士Novartis Pharma Stein AG；规格：0.2 mL(10 mg1 mL)]注入玻璃体内。操作完成后用典必殊眼膏涂抹于结膜囊内，注意监测患者眼部及全身状况。

1.4 观察指标及评价方法(1)泪液分泌试验(Schirmer I test,SIT)：0分：SIT>10 mm；1分：SIT为8～9 mm；2分：SIT为5～7 mm；3 分：SIT<5 mm。(2)泪膜破裂时间(break-up time,BUT)：0分：BUT>10 s；1分：BUT为 8～9 s；2分：BUT为 5～7 s；3 分：BUT <5 s 。(3)角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining,CSF)：将眼球表面分为九个区域，按荧光素点状着色程度进行评分， 其中，0分：荧光素染色阴性；1分：点状荧光素染色<5点；2分：点状荧光素染色≥5点；3分：丝状或块状荧光素染色。(4)症状及体征评分：采用眼表疾病指数量表OSDI[5]进行问卷调查。个体OSDI问题采用Likert量表的4分制评分，0分、1分、2分、3分和4分对应的答案分别为从未、偶尔、一半时间、大分部时间和一直。总分采用如下公式计算:12.5×[(个人问题总分之和)/(回答问题数量)]，总分为0～100分。总分按严重程度分为:正常：0～12分；轻度：13～22分；中度：23～32分；重度：33～100分。(5)最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、浅表点状上皮糜烂(superficial punctate epithelial erosion,SPEE)情况、泪河高度：采用裂隙灯检查法观察角膜浅表上皮糜烂情况，并测量在角结膜表面的光带和下睑睑缘光带的交界处泪液的液平高度。

1.5 统计学处理数据均采用SPSS 24.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 两组治疗前后眼部一般情况评定结果A组治疗后均出现了SPEE，B组治疗前后及A组治疗前均未出现SPEE。A组与B组治疗前泪河高度相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗前及治疗后的BCVA、治疗后的泪河高度相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，A组治疗前及治疗后的BCVA和治疗后的泪河高度均低于B组。与治疗前相比，A组治疗后的BCVA明显上升，泪河高度明显下降，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；B组BCVA、泪河高度改变均不明显，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后眼部BCVA、泪河高度

时间A组BCVA泪河高度/mmB组BCVA泪河高度/mm治疗前0.02±0.010.62±0.211.00±0.20#0.59±0.23治疗后0.15±0.050.42±0.141.00±0.25#0.57±0.19#t值3.3214.5390.6210.821P值0.0410.0230.9920.984

注：与A组相比，#P<0.05

2.2 两组治疗前后眼部症状的评分情况A组与B组治疗前各项眼部症状评分相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；治疗后，A组各项眼部症状评分均高于B组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。与治疗前相比，A组治疗后各项眼部症状评分均明显升高，差异均具有统计学意义(均为P<0.05)；B组各项眼部症状评分改变不明显，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各眼部症状评分

项目眼数评分/分治疗前治疗后t值P值A组 干涩181.39±0.332.12±0.364.8790.031 疼痛161.08±0.242.17±0.394.9740.037 眼红181.24±0.272.11±0.465.0260.034 畏光181.29±0.242.19±0.414.6420.028 视疲劳181.22±0.222.09±0.535.4530.039 异物感181.06±0.261.93±0.474.0250.023 烧灼感181.12±0.342.07±0.516.4370.034 流泪181.72±0.512.19±0.695.0210.014B组 干涩181.41±0.431.44±0.36#0.8420.954 疼痛181.05±0.211.01±0.31#0.6210.927 眼红181.21±0.361.25±0.33#0.7320.932 畏光181.28±0.261.20±0.27#1.2320.893 视疲劳181.24±0.521.19±0.55#0.8540.921 异物感181.11±0.431.09±0.32#0.9320.956 烧灼感181.08±0.331.13±0.29#0.9970.939 流泪181.75±0.551.82±0.47#0.9230.926

注：与A组相比，#P<0.05

2.3 两组治疗前后眼部相关指标的评定情况A组与B组治疗前OSDI评分、SIT、CSF评分相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；治疗后A组OSDI评分、CSF评分均高于B组，SIT低于B组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。与治疗前相比，治疗后A组OSDI评分、CSF评分均明显上升，SIT明显下降，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；B组OSDI评分、SIT、CSF评分改变均不明显，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后OSDI评分、SIT、CSF评分情况

项目治疗前治疗后t值P值A组 OSDI/分28.26±10.3237.44±13.547.6520.009 SIT/mm9.51±4.717.91±2.746.1170.014 CSF/分2.04±0.943.69±1.6411.0360.002B组 OSDI/分27.51±11.2525.96±12.19#0.9510.923 SIT/mm9.63±4.519.59±4.64#0.8220.913 CSF/分2.09±0.992.11±1.04#0.8160.941

注：与A组相比，#P<0.05

3 讨论

随着世界人口老龄化进程加剧，预计2020年全世界AMD人数为1.96亿，2040年将增至2.88亿[6]。AMD的危险因素包括年龄、吸烟、遗传易感性和家族史，以及心血管疾病，晚期AMD的风险增加与年龄的增长密切相关(特别是对于年龄为80岁及以上的人群)[7]。大约10%的AMD患者表现为新生血管性AMD。如果不治疗，新生血管性AMD可导致大多数患眼视力丧失[8]，严重影响老年人的生活质量。视力模糊、视物变形和视野暗点是新生血管性AMD患者最常见的症状。对新生血管性AMD患者的诊断评估包括黄斑的立体生物显微镜检查、荧光素眼底血管造影和光学相干断层扫描[9]。荧光素眼底血管造影已成为检测和确认CNV存在的金标准，其可将AMD的继发性新生血管进行病理分型[10]。荧光素眼底血管造影是一种侵入性成像测试，将荧光素染料注入静脉后拍摄一系列视网膜图像。光学相干断层扫描是一种无创成像眼后部结构的方法,这种成像技术常被用来测量新生血管性AMD患者的新生血管。

新生血管的生长是由一个复杂的过程驱动的，这个过程涉及一种名为VEGF-A的信号蛋白，当这种蛋白质发出信号时，新生血管就会生长，随着这些血管逐渐生长和渗漏，导致视网膜内渗液发生[11]。阻断这种蛋白的抗VEGF药物包括雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普。抗VEGF药物能够降低病变血管的通透性，使血-视网膜屏障得到一定的修复，改善缺血情况并防止新生血管的形成，从而达到促进视网膜内渗液吸收和改善黄斑水肿的目的，进而提高患眼视功能。以雷珠单抗为代表的抗VEGF药物是一种亲和成熟的重组、人源化、单克隆VEGF特异性抗体片段(相对分子质量为48 000)，用于眼内可抑制所有VEGF-A亚型，它不包含Fc抗体区域，因此，可以更快地从血液中清除，并且药物的半衰期很短，约为2 h[12]。每月注射雷珠单抗已被广泛用于治疗新生血管性AMD患眼，相关临床试验结果表明，使用该类药物可显著提高患眼视功能[13]。

玻璃体内注射药物在防止视力下降方面非常有效，但患者常需要多次注射。眼内炎是玻璃体内注射药物后最严重的并发症之一，它是一种可导致严重且不可逆转性视功能损失的并发症。根据已有的流行病学研究，静脉注射抗VEGF药物后眼内炎的发生率为0.020%～0.085%[14]。玻璃体内注射的一般指南已经制定，要注意的方面包括：选择合适的注射环境、做好充分局部麻醉和散瞳准备、手术过程中戴上口罩和手套、正确充分地消毒、围手术期抗生素的局部应用以及注射后眼内炎的早期准确诊断[15]。其中，消毒可能是预防眼内炎发生的最重要的步骤，将50～100 g·L-1的聚维酮碘应用于眼表和眼睑是预防眼内炎的关键。Saedon等[16]研究结果显示，多次玻璃体内注射药物会导致干眼症和其他眼表疾病的发生，这可能是由于在角膜和结膜上皮表面反复使用聚维酮碘造成的。Jiang等[17]考察了不同浓度聚维酮碘对兔角膜的影响，结果显示，结膜囊灌注后在50 g·L-1和25 g·L-1的聚维酮碘下观察到严重的角膜上皮损伤，而在更低浓度时则无明显的损伤。本研究结果显示，在进行玻璃体内注射雷珠单抗3次后，与治疗前和未进行治疗的对侧眼分别比较，纳入的所有检测项目的改变都具有统计学意义。

综上所述，玻璃体内注射雷珠单抗治疗AMD确实会造成患眼一定程度的眼表损伤，并产生不良反应。因此，还需要进一步探讨该操作在临床应用上的安全性，医疗人员需要深入研究如何尽量避免该方法对眼表的不良影响。