PRV与先天免疫

梁旺旺

摘要 猪伪狂犬病病毒（PRV）是引起猪伪狂犬病的病毒，猪为主要天然宿主，通常受感染的猪会表现出各种临床症状。PRV在吸附、注入、组装以及释放等感染过程中都会触发天然免疫反应机制，可以通过多种途径产生抗病毒的多功能因子，比如干扰素等。而PRV具有极强的免疫逃避能力，能够通过抑制STAT信号通路中IFN的表达、抑制MHC Ⅰ类分子的抗原递呈作用、抑制NK细胞对感染细胞的裂解作用等方式实现细胞免疫逃避。本文从干扰素、TLRs通路等方面阐述了PRV与先天免疫的关系。

关键词 PRV;先天免疫;干扰素;TLRs通路;ERK途径;cGAS-STING通路

中图分类号：S852.4 文献标识码：A 文章编号：2095–3305（2020）07–0–02

DOI：10.19383/j.cnki.nyzhyj.2020.07.010

PRV and Innate Immunity

LIANG Wang-wang （Fujian College of Life Sciences， Fujian Normal University， Fuzhou， Fujian 350000）

Abstract Porcine pseudorabies virus （PRV） is a virus that causes porcine pseudorabies. Pigs are the main natural host， and infected pigs usually show various clinical symptoms. PRV triggers the natural immune response mechanism during the infection process such as adsorption， injection， assembly， and release， and can produce multi-functional antiviral factors， such as interferon， through a variety of ways. PRV has a strong immune evasion ability， which can achieve cellular immune evasion by inhibiting the expression of IFN in the STAT signaling pathway， inhibiting the antigen presentation of MHC class I molecules， and inhibiting the lysis of NK cells on infected cells. This article expounds the relationship between PRV and innate immunity from interferon and TLRs pathway.

Key words PRV; Innate immunity; Interferon; TLRs pathway; ERK pathway; CGAs sting pathway

1 PRV概述

1.1 PRV的发现与命名

猪伪狂犬病病毒是引起猪伪狂犬病的病毒，猪为主要天然宿主，通常受感染的猪会表现出各种临床症状，如乳猪致命脑炎、育肥猪生殖障碍以及母猪流产，在乳猪中呈现致命感染、成年猪呼吸系统症状和生长迟缓。该病毒对世界各地猪养殖业造成了严重的经济损失[1]。

猪伪狂犬病最早发现于美国，后来由匈牙利科学家于20世纪中期首次分离出病毒，同时在东欧与巴尔干半岛国家流行。20世纪60～70年代强毒株出现，猪场开始爆发，症状明显加剧。我国于1947年首次报道该病，随后的几年中，通过PRV弱活疫苗的广泛使用长期控制了该病[2]。而近年来，由于PRV病毒株变异，使现有的疫苗效力减弱，导致我国许多猪场伪狂犬疫情加重[3]。

1.2 PRV结构与分子生物学

伪狂犬病毒（PRV）是疱疹病毒科，α疱疹病毒亚科水痘病毒属，基因组为约145 Kb的双链DNA，呈现圆形的完整病毒颗粒直径在150～180 nm，核衣壳直径约为110 nm，病毒基因组有72个开放阅读框，能够编码70多种蛋白，目前发现并且命名的糖蛋白有11种[4]。

目前，PRV主要通过临床诊断和病理组织PCR诊断。小猪感染PRV会患上致死性脑膜炎。成年猪感染PRV临床表现为厌食、发热、呼吸困难等症状。主要防止措施为提前免疫、隔离治疗、封闭消杀。其中疫苗是预防病毒最主要也是最有效的手段。我国最早使用的是通过自然致弱的Bartha-K61疫苗株，其中缺失了gE、gI、US9、US2基因。后来通过DNA重组克隆技术得到了最新的疫苗。但对于我国已经突变的病毒并不能起到很好的作用。

2 PRV的先天免疫应答

2.1 先天免疫的概述

先天免疫是人體抵抗外源微生物入侵的前线，主要通过产生多种细胞因子与多种化学因子，通过各种信号传导到免疫细胞，激活补体系统，促进清除死亡细胞或抗体—抗原复合物，利用分化的白细胞识别和消除在器官、组织、血液和淋巴中出现的外来物质;还能通过抗原呈递过程激活后天免疫系统。

干扰素（IFN）介导的天然免疫系统是宿主抗病毒感染的主要方式之一。干扰素是一类分泌细胞因子，参与细胞维持抗病毒状态。I型干扰素是抗病毒感染的直接参与者。许多IFN刺激的基因（ISG）产物直接影响病毒的转录和翻译[5]。

2.2 PRV抑制干扰素介导的天然免疫应答

干扰素具有较强的抗病毒特性，而部分病毒已经进化出基因产物来破坏干扰素的合成，包括干扰素的产生、信号传导和ISG产物的功能。目前，HSV已经被研究出来与干扰素之间的关系，主要是靠Us11阻断双链RNA依赖性蛋白激酶的作用，ICP0环域阻断IRF-3和IRF-7，JAK和STAT磷酸化也被HSV感染所抑制[6]。因此，研究PRV可能发现阻断抗病毒反应的新方法。

2.3 PRV与TLRs通路

目前一共已知13种Toll样蛋白受体，这些受体通常包含一个富含亮氨酸的、位于胞外的重复结构域、跨膜区和胞内区负责信号传递的TIR结构域。虽然Toll样蛋白受体家族成员之间有类似的胞外结构域，但却负责识别不同的病原微生物。其中Tlr4主要识别细菌和一些病毒的囊膜蛋白，Tlr5主要识别细菌的鞭毛，Tlr3、Tlr4、Tlr7、Tlr8 和Tlr9主要参与对病毒组分的识别，在Toll样蛋白受体介导的抗病毒天然免疫反应中发挥重要作用。其中Tlr4定位在细胞膜表面，可以识别病毒的包膜蛋白。而其他3个受体Tlr3、Tlr7和Tlr9却定位于细胞内的内涵体和内质网上特定区室内，主要负责识别病毒的核酸组分，通常这部分病毒的入侵主要靠内吞形式实现。Tlr3主要负责识别双链RNA。Tlr7和Tlr9主要表达于浆细胞样树突状细胞中，主要负责识别单链RNA以及富含CpG的DNA。

目前，PRV已被证明是通过激活Toll样受体信号启动先天性免疫应答的，主要为Tlr3和Tlr9，并能促进Th1型细胞因子的合成。越来越多的证据表明，除了蛋白质合成之外，一些氨基酸，如色氨酸，也参与了免疫反应的调节，在许多实验中都可以观察到病毒感染期间色氨酸需求的增加，因为色氨酸在维持IgM等免疫球蛋白循环浓度方面很重要。而进一步研究表明，吲哚胺2，3-二氧合酶产生的色氨酸的分解代谢可直接作用于母体免疫细胞。色氨酸的分解代谢包括酪氨酸、3-羟基酪氨酸和3-羟基蒽氨酸，可诱导Th1细胞凋亡，但在肝脏外降解色氨酸的关键酶中，其分解代谢产物对Th1细胞有直接作用，而不是在Th2细胞中[7-8]。

3 结语

从生命诞生至今的几亿年中，病毒与宿主不断进化。机体发展出了非常完善且复杂的免疫系统，以抵御各种外援微生物的入侵，而病毒也是靠着各种各样的免疫逃逸机制来确保自身的存活。猪伪狂犬病病毒作为引起猪伪狂犬病的病毒，猪为主要天然宿主，受感染的猪通常会表现出各种临床症状，如乳猪致命脑炎、育肥猪生殖障碍以及母猪流产，该病对世界各地猪养殖业造成了严重的经济损失。通过PRV弱活疫苗的广泛使用，该病得到了长期控制。而近年来，由于PRV病毒株的变异，使得现有的疫苗效力减弱，导致我国许多猪场的伪狂犬疫情加重。而PRV与机体免疫的研究可以为新的疫苗研制提供许多新的帮助和线索，同时也为其他未知病毒机制研究提供了新思路。

参考文献

[1] 王宇，李段，張乐宜，等.猪伪狂犬病毒的分离鉴定及其gE、TK全基因序列遗传变异分析[J].广东农业科学，2016，43（7）：133–144.

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[7] 金奇.医学分子病毒学[M].北京：科学出版社，2001：712–732

[8] 孟凡荣，陈琛，万海粟，等.慢病毒载体及其研究进展[J].中国肺癌杂志，2014（12）：870–876.

责任编辑：黄艳飞