类风湿性嗜中性皮炎一例并文献复习

杨 珍 俞婉婷 刘泽虎 沈 宏

杭州市第三人民医院皮肤科，杭州，310009

类风湿性嗜中性皮炎(rheumatoid neutrophilic dermatitis，RND)临床较少见，易误诊。本文报道1例老年女性RND患者，其临床皮损为多形性表现，根据生化和典型病理表现诊断，并进行相关文献复习，有助于临床医生熟悉本病，避免误诊漏诊。

1 临床资料

患者，女，60岁，农民。因四肢红斑、丘疹、结节痛1年余，加重伴水疱、脓疱1周于2019年5月30日至我院就诊。1年余前无明显诱因双手足出现红斑、丘疹，感疼痛，后皮疹逐渐增多，四肢关节伸侧出现肥厚性斑块、疣状增生，多发结节，皮疹表面可见瘀点，多次就诊当地医院，具体治疗不详，效果不佳；1周前四肢原有皮疹及躯干正常皮肤上出现红斑、环形红斑及丘疹，环形红斑上密集水疱，少许脓疱，绿豆至花生米大，水疱壁厚，不易破，后皮疹逐渐增多，自觉皮疹疼痛及头痛，至我院进一步诊治。患者确诊“类风湿关节炎”3年余，近1年口服“甲泼尼龙片(美卓乐)8mg/d”，无明显关节疼痛。家族中无类似疾病史。

体检：一般情况好，双手部分指关节轻度变形，无红肿压痛，无活动受限。余各系统检查未见明显异常。皮肤科检查：躯干、四肢(以四肢为主)见大小不一、形状不规则多发红斑、环形红斑和斑块，其上及正常皮肤可见米粒至花生米大丘疹、水疱及脓疱四肢关节伸侧可见疣状斑块、结节，部分红斑表面、水疱破溃后可见糜烂面，渗出不明显，皮疹上可见淤点(图1)。

实验室检查及影像学检查相关阳性结果：凝血功能+D二聚体：活化部分凝血活酶时间20.5 sec↓、D-二聚体(定量)2.24 mg/L↑；抗核抗体：抗着丝点抗体(Cent B)阳性+、抗线粒体抗体M2型阳性++、抗着丝点抗体阳性+、抗线粒体抗体阳性++；免疫功能：补体C4 0.58 g/L↑；全血C反应蛋白20.4 mg/L↑；类风湿因子504 IU/mL；血沉41 mm/h；CCP 101 Ru/mL；人类白细胞抗原B27(HLA-B27)阴性；甲状腺功能八项+肿瘤筛查：甲状腺过氧化物酶抗体2381.4 IU/mL↑、糖类抗原72～410.02 U/mL↑、甲状腺球蛋白1.05 ng/mL↓、甲状腺球蛋白抗体278.0 IU/mL↑；行B超(甲状腺)检查提示：甲状腺回声改变，TI-RADS 0类；行CT(胸部)检查提示：两下肺少许炎症性病变。抗心磷脂抗体：阴性；ANCA：阴性；行磁共振(颅脑)检查提示：脑血管MRA及弥散成像未见明显异常。皮损组织病理检查(图2)：①背部水疱：表皮下大疱形成，真皮浅层密集中性粒细胞浸润，可见核尘，红细胞外溢；直接免疫荧光：IgG、IgM、IgA、C3均阴性；②右肘部疣状斑块：表皮显著角化过度，表皮乳头瘤样增生，棘层增生肥厚，真皮纤维组织增生，血管扩张，内皮细胞肿胀，部分管腔内血栓形成，周围淋巴细胞、浆细胞浸润；③左膝部：表皮突变平消失，真皮弥漫中性粒细胞伴淋巴组织细胞浸润，可见核尘，血管扩张，内皮细胞肿胀。三次病理均无血管炎表现。

诊断：类风湿性嗜中性皮炎。

治疗：予口服甲波尼龙片8mg日3次，雷公藤多苷片20mg日2次，并予外用卤米松/三氯生乳膏等治疗。2周后新发水疱减少，但仍有新发皮损，疼痛好转，部分红斑较前变淡；复查类风湿因子、CCP、CRP、ESR均较前明显下降。继续巩固治疗4周后无明显新发皮疹。2.5个月后美卓乐逐渐减量至8mg日2次，雷公藤多苷片(治疗2个月)停用。目前当地医院风湿科及皮肤科门诊定期复诊中。

图1躯干四肢多发红斑、丘疹及斑块，关节伸侧多发斑块、结节，其上可见淤点，躯干四肢散在或聚集水疱、脓疱，部分呈环形

2a：表皮下大疱形成；2b：表皮角化过度，乳头瘤样增生，棘层增生；2c：表皮变薄，表皮突变平消失

图2三次组织病理均显示真皮弥漫性弥漫中性粒细胞伴淋巴组织细胞浸润，可见核尘，血管扩张，血管内皮细胞肿胀，无血管炎改变(HE，×100)

2 讨论

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种累及多关节、致关节畸形及功能丧失的全身性自身免疫性疾病，其亦可累及心、肺、神经系统和皮肤[1]。RA最常见的皮肤表现为类风湿结节、类风湿血管炎、坏疽性脓皮病等；与RA相关的不常见的皮肤病包括荨麻疹、间质性肉芽肿性皮炎、匍行性回状红斑[2]、RND等。其中RND是一种少见的严重RA的皮肤表现，主要见于中年女性，多见于5年以上致残性严重类风湿关节炎患者，也可发生于RA之前或其早期[3]，皮损多与RA病情平行。皮损常对称发生于四肢伸侧、躯干及臀部，尤以腕部、手、指趾等关节伸侧明显[3,4],皮疹可表现为红色、暗红色丘疹、斑块、结节、荨麻疹样风团或溃疡，也可见水疱、脓疱或环形损害及淤点、瘀斑[5,6]。一般情况下无临床症状，部分患者皮疹轻度瘙痒或自发疼痛或触痛[4,7]。病理上以真皮内中性粒细胞浸润为特征，可见明显的白细胞破碎(核尘)，血管内皮细胞肿胀，红细胞外溢，但无血管炎和纤维蛋白沉积[5]，DIF常阴性；类风湿因子多为高滴度阳性，本病由Ackerman在1978年首次报道[8]。

RND诊断需临床表现、实验室检查结合组织病理。本病例有环形水疱，需与免疫性疱病相鉴别，如线状IgA大疱性皮病(LABD)，LABD是一种累及皮肤和黏膜的慢性获得性自身免疫性疾病，表现为红斑或外观正常皮肤上周边带张力性水疱的环形皮损，病理见以中性粒细胞浸润为主的表皮下水疱，DIF检查见基底膜带线状IgA沉积；本例患者有躯干四肢有环形水疱，皮疹为累及黏膜，且病理DIF阴性，可排除；此外还可以排除疱疹样皮炎、大疱性红斑狼疮、线状IgA大疱性皮病、获得性大疱性表皮松解症。患者关节伸侧疣状斑块、结节皮损，需与持久性隆起性红斑(EED)鉴别，EED表现为关节伸侧对称性紫红色斑块和结节，病理上有白细胞碎裂性血管炎改变，而RND缺乏血管炎改变，故可予以鉴别。RND还需与Sweet综合征、坏疽性脓皮病、Behcet综合征等相鉴；RND和Sweet综合征组织学表现相似，但Sweet综合征常伴有发热、乏力、关节痛、结膜炎等症状，外周血白细胞升高，面部及四肢的复发性疼痛性水肿性红斑；而RND一般无全身症状。坏疽性脓皮病多表现为双下肢对称多发的大的坏死性疼痛性溃疡，组织学表现为嗜中性粒细胞浸润伴血管炎改变，而RND组织病理上无血管炎改变，因此可以与其鉴别。Behcet综合征表现为口腔、外生殖器溃疡与虹膜炎，但病理表现为血管炎或嗜中性血管炎症反应，可鉴别。

RND发病机制清不清楚，免疫复合物的活化、细胞粘附和迁移及及趋化因子(如IL-6、IL-8)的释放[9]，被认为是RND可能的发病机制，特别是IL-8在皮肤内中性粒细胞的聚集中起重要作用[4,6]，这就可以解释使用托珠单抗(抗人IL-6受体抗体)治疗类风湿关节炎时出现类风湿性中性粒细胞性皮炎[10]这一现象。有文献曾指出胶原蛋白的早期改变，即纤维素样变性也可能在RND的发病机制中起作用[1]。

RND治疗一般采用糖皮质激素、雷公藤、羟氯喹[11]、氨苯砜[12]、环磷酰胺[13]、阿奇霉素[14,15]及外用激素[9]等。依那西普(抗TNF受体单抗)治疗大疱性RND效果良好[15,16]，环磷酰胺对顽固性损害有效。非甾体类抗炎药无效[1]。大部分患者的皮疹可随RA的病情改善而消退[1,9]，部分患者可自行缓解。

本例患者RA病史只有3年，且无明显关节畸形改变，可能与长期口服激素有关；患者RF滴度较高，出现红斑、环形红斑、斑块、结节、水疱、脓疱及瘀点等多形性皮损，考虑与RA病情活动及激素剂量较低有关。患者皮损多形性较少见，未见以往相关文献报道；患者多次不同皮损活检病理除表皮表现不同外，真皮细胞浸润及血管表现均一致，为弥漫中性粒细胞浸润，无血管炎改变及纤维蛋白沉积，DIF无补体沉积；患者入院后口服复方对乙酰氨基酚片(散利痛)，皮疹及疼痛均无好转，证实非甾体抗炎药无效。给予甲泼尼龙片(美卓乐)加量及加用雷公藤多苷片抗炎抑制免疫治疗后，起始1周患者仍有新发水疱，2周后复查CRP、RF、ESR等指标明显下降，治疗约2个月皮损稳定，无明显新发水疱，提示皮疹好转延后于RA病情(相关炎症指标)好转，但有可能只是个例。