骨肉瘤的保肢治疗策略

孙俊豪，谭鉴仕，方鹏忠，王昕*

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院骨科，甘肃 兰州 730000)

骨肉瘤(Osteosarcomas，OS)是最常见的原发性骨恶性肿瘤，好发于下肢干骺端。现在OS患者治疗方式为新辅助化疗结合保肢手术，手术方式以广泛性切除为主(见图1)。新辅助化疗提高了患者的生存率，保肢手术拯救了肢体并且保留了功能。保肢手术要求肿瘤“闭合切除”，即原则上在肿瘤所有方向上都有正常组织覆盖，关键在于选择合适的手术边界[1]。复发率则取决于肿瘤对化疗药的反映、手术边界的选择、是否栓塞肿瘤侵犯周围血管[2-4]。近年来，随着保肢治疗的患者生存率明显提高，长期生存的并发症也越来越多，有报道高达80%[4]，因此需要新的方式减少并发症，提高患者的生存质量。对于复发、转移、耐药的骨肉瘤患者，二线药物及靶向治疗的出现，使其成为可能。

图1 保肢策略和手术方式示意图

1 化疗在保肢治疗中的应用

19世纪50年代，手术治疗OS患者5年生存率小于20%[6]。19世纪70年代Jaffe等[6]首次报道了骨肉瘤手术联合环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、高剂量甲氨蝶呤(high does methotrexate，HD-MTX)、博来霉素(bleomycin，BLM)等化疗药物的应用。19世纪80年代，Rosen等[7]回顾分析了化疗策略，报告了显著的疗效，从而为保肢手术奠定了基础。

目前骨肉瘤化疗药物主要以阿霉素(adriamycin，ADM)、顺铂(cisplatin，DDP)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、异环磷酰胺(ifosfamide，IFO)四种药物为主[8]。化疗方案主要有两种：(1)ADM(45mg/m2)+DDP(100～120 mg/m2)；(2)MTX(8～12 g/m2或12 g/m2)+DDP(120 mg/m2)+ADM(60 mg/m2)[8]。大剂量联合用药是化疗方案的金标准。然而，即使大剂量联合用药生存率仍只能维持在60%左右[9]，最大的限制因素包括化疗药物相关的并发症和致命毒性，特别是HD-MTX可能导致胃肠道反应、神经系统不良反应、嗜中性粒细胞减少症，甚至致死[10]。近期研究证实TT基因型rs1801133对MTX诱导的毒性具有显著影响，因此建议在向OS患者应用HD-MTX之前鉴定亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)变体的TT基因型rs1801133，这可能是筛查严重毒性并因此改善治疗结果的重要预测因子[11]。

传统的化疗方案可能因严重副作用从而改变化疗方案甚至停药，需要开发新型的化疗药物，特别是软组织对化疗药物反应较差的患者[12]。多西紫杉醇(docetaxel，Doc)、吉西他滨(gemcitabine，GEM)、环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、依托泊苷(etoposide，VP-16)、拓扑替康(topotecan，TPT)、卡铂(carboplatin，CBP)、钐(153Sm)、Ra 223、索拉非尼、依维莫司等可作为二线药物应用。此外，化疗不能有效地控制肿瘤的转移进展。He等[13]报道在30%～40%的Ⅲ期骨肉瘤患者中约50%的患者术后出现复发。目前骨肉瘤患者的5年生存率保持在60%左右[6]，肺转移的患者5年生存率仍然低于20%。即使在化疗期间，仍有25%～50%的患者出现肺转移。因此，肺转移是提高骨肉瘤患者生存率的主要障碍[14]。近年来，越来越多的临床研究报道了TXT联合GEM治疗对复发、转移的OS患者有效，为该患者群体潜在的新型治疗策略提供了依据[15]。目前新型的化疗药物还未被广泛应用于临床，具体剂量和临床疗效有待进一步研究。提高化疗药物的安全性和有效性，可以使越来越多的骨肉瘤患者在化疗后行保肢手术治疗。

2 手术在保肢治疗中的应用

2.1 截肢 截肢手术曾是治疗骨肉瘤的主要手段，现在已很少使用。作为一种姑息性治疗措施，截肢可以分为早期截肢和晚期截肢。早期截肢目前只适用于神经血管受累、肿瘤体积巨大或者肿瘤位于手足的患者，晚期截肢是用于保肢手术失败的补救措施[16]。不愿意接受截肢的患者可以选择消融治疗，比如冷冻消融(cryoablation，CA)、高强度聚焦超声(high intensity focus ultrasound，HIFU)等，消融治疗对于晚期骨肉瘤患者是一种很好的保肢选择[17-18]。近期研究发现截肢患者和保肢手术治疗的患者术后局部复发率无明显差异[19]。现在大部分患者可以保肢治疗，但是明智地选择截肢与良好的疾病控制和生存相关。对于最终需要截肢的患者，手术时机(早或晚)并不影响生存率。

2.2 保肢 手术保肢的第一个步骤是切除肿瘤，关键在于选择合适的手术边界，即以正常组织为包膜完整切除肿瘤，包括活检部位和至少有2 cm边界的宽度组织，结扎重要的血管，在病灶远端6～7 cm处截骨[1]。

2.2.1 计算机辅助导航系统 计算机辅助导航系统(computer assisted navigation system，CANS)可实现3D立体导航手术从而精准选择手术边界[20]。通常来说，位于骨骺处的肿瘤是保肢手术的禁忌证，截肢手术适应证。计算机辅助手术使骨骼发育不成熟OS患者的保肢手术成为可能。Li等[21]对8例干骺端骨肉瘤患者进行了计算机辅助导航技术下保肢手术(胫骨近端6例，股骨远端2例)。所有患者均获得合适的手术边界同时最大化保留正常组织，最终5例患者保留了整个关节，3例患者保留了部分关节。随访40.5个月，没有患者出现局部复发。对于骨骼发育不成熟的OS患者，计算机导航辅助骨肿瘤切除术是一种有效的保肢方法，可用于膝关节周围骨骼未成熟骨肉瘤患者。计算机辅助导航下可以更精确地切除肿瘤，减少手术误差，最大程度保留正常组织，保留关节和肢体功能，目前因为经济、技术困难等原因，尚未广泛应用。

2.2.2 3D打印技术 3D打印现已应用于骨肉瘤的精准切除。除了指导手术外，患者的假体也越来越多地使用3D打印技术制造。3D打印还能创建特定的缩放模型，展示相关的骨骼及肿瘤解剖结构。这些模型帮助手术医生更好地感知骨和肿瘤的几何和解剖学结构从而更精准切除肿瘤。Ma等[22]用3D打印制造引导模板辅助切除股骨远端骨肉瘤8例，发现利用3D打印能精准切除肿瘤、准确植骨、减少出血、减少手术时间和医患放射线暴露时间。3D打印技术还可用以制备庆大霉素和MTX等药物加载的固定装置，包括螺钉和接骨板[23]。3D打印技术和计算机辅助技术提高了膝关节周围骨肉瘤患者手术的安全性和精准性，同时更大程度地保留了膝关节的功能。这些技术仍在继续发展，在不久的将来，它的使用范围越来越广，功能越来越全，将成为膝关节周围骨肉瘤未来手术治疗的新选择。

2.3 下肢功能重建 下肢功能的重建是保肢手术的第二个关键步骤。锁骨或近端腓骨等非承重骨不需要重建，仅切除不会造成功能缺陷[24]。承重骨的重建可分为肿瘤假体置换和生物学重建。肿瘤假体置换在外观上相比其他保肢手术给患者更小的心理负担。骨骼未成熟的OS患者可以选择组配式、定制式、生长式合金材料假体。金属假体重建失败的主要原因是感染。钛合金的晚期感染率比钴铬合金低，而镀银的钛合金可以进一步降低感染率[25]。Schmolders等[26]研究了100例保肢手术治疗患者，平均随访24个月，发现镀银假体周围关节感染发生率较低。Schwartz等[27]对比分析85例组配式假体和101例定制式假体的患者，发现他们的15年生存率分别为93.7%和51.7%，肿瘤假体置换不影响患者的5年生存率并且有着更好的肢体功能。生长假体适用于儿童患者，目前并不清楚是否适用于转移的患者[28]。金属假体的适用范围广，术后感染率低且并不影响术后生存率，可作为重建手术的选择。

2.3.1 生物性重建 生物性重建包括同种异体骨移植、自体骨移植、再生自体骨移植和异体骨复合重建。骨重建的目的是恢复骨的长度和功能。自体骨具有骨传导性、骨诱导性、成骨性的优点，并发症主要由取骨部位造成。同种异体骨容易获得，体积不受限制，但有传播疾病及免疫排斥的风险。目前最常用的重建方法是同种异体移植物修复复合材料(allograft prosthetic composites，APC)。APC关节成形术适用于髋关节和膝关节等负重关节，它结合了解剖结构完整的生物学和假体立即负重的生物力学优点，但有无菌性松动或感染、假体周围骨折、结构破坏的风险[29]。Campanacci等[30]对25例高级别骨肉瘤患者进行了研究，认为同种异体移植可能是8岁以上儿童膝关节高级别骨肉瘤重建的可行选择。自体移植有多种方法。腓骨是一种理想的自体骨移植材料，因为它呈长管状、下肢负荷分担少、体积大。腓骨作为自体骨移植物有带或者不带血管蒂两种，带血管蒂的腓骨比不带血管蒂的腓骨愈合时间短、生长速度快。Stevenson等[31]回顾性分析了11例肱骨近端骨肉瘤的患者，发现血管化的腓骨骨骺转移保留了肿瘤切除后幼儿肱骨近端的功能和生长，功能优于儿童的其他保肢手术。位于胫骨远端的骨肉瘤由于软组织覆盖少，肿瘤切除后易导致踝关节不稳，目前理想的手术方式仍未达成一致，自体腓骨移植结合金属外固定可能是一种有效地方法。Zhang等[32]对5例胫骨远端骨肉瘤患者采用外固定器进行双侧同侧血管化自体腓骨梯形移植，保留距下关节的踝关节融合术。术后平均随访时间为88个月，4例患者骨愈合并可以行走，平均美国肌肉骨骼肿瘤协会(musculoskelet al tumor society，MSTS)评分81.25分；1例出现复发需要截肢。对于需要手术切除原发性骨肉瘤的儿童，自体或异体骨移植离体辐照(extracorporeal irradiation，ECI)的重建技术有很好的效果[33]。自体或异体骨移植重建代表了保肢手术的生物学替代方案，具有较低并发症和加速恢复的优点，尤其适用于儿童患者。肿瘤切除假体置换和生物学重建具有较少的并发症并且能最大程度保存肢体功能的优点，减轻了患者的心理负担，在将来为更多的骨肉瘤患者带来了保肢的希望。

3 保肢术后并发症预后因素

骨肉瘤占儿童癌症的3%～6%，成年人的1%。肿瘤呈双峰分布，第一个峰是10～14岁女性和15～19岁男性，第二个峰是大于65岁的患者[6]。现在大多数OS患者可以行保肢治疗。保肢手术主要并发症有感染、复发、同种异体骨不连、同种异体骨骨折、假体骨折、假体松动和器械失效等，这些并发症都需要二次手术。Mohammad等[34]认为同种异体移植术后的并发症发生率较高，术后肢体功能恢复差异小，对于那些预期寿命不长的患者可以采用同种异体骨重建的手术方式。目前影响患者生存率的主要原因是转移和复发。在骨肉瘤的治疗中，局部复发的预测因子非常重要，复发对患者的生存影响巨大[33]。肿瘤的复发是多种因素共同导致的。区域不同，复发率也不同：英国4.8%，美国5%，日本5.6%，这些数据显示保肢术的局部复发率对总的生存率影响不大。肺转移是提高骨肉瘤患者生存率的主要障碍。Tsagozis等[35]回顾研究了256例骨盆或四肢骨肉瘤患者，发现对化疗反应不好的骨肉瘤患者有着较高的转移率，广泛性切除可以降低复发率并增加生存率。部分患者切除肺部转移灶也可以提高生存率。另外，许多因素可以影响患者的病程和生存率，包括年龄、肿瘤的大小、肿瘤的部位、手术边界、组织学上对化疗的反应、复发的间隔时间。目前认为肿瘤经化疗后坏死率大于90%和手术边界大于2 mm是预测局部复发率和生存率的最佳因子[36]。越来越多的证据表明，无论是肿瘤相关因素还是宿主相关因素对癌症患者的预后都有显著的影响，尤其是全身炎症反应[37]。免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)在骨肉瘤中的重要性已证实其诊断和预后的作用[38]。由于新的免疫组化程序和分子研究，新的靶向治疗方法将在不久的将来应用于骨肉瘤患者。与此同时，正确评估预后因素有助于制定手术干预方案，这对患者及医务人员无疑是双赢的。

随着对骨肉瘤生理学和免疫特征的了解越来越多，保肢治疗成为更好的选择。近年来，手术技术和假体材料的创新、新型化疗药物的出现使得越来越多的骨肉瘤患者可以进行保肢治疗，现有的证据已显示出了良好的效果。然而，新的药物和新技术缺少长期随访，远期疗效有待进一步验证。