托匹司他的合成研究进展

卢文龙, 陈 炯, 古双喜, 徐志强

(武汉工程大学 化工与制药学院 绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430205)

高尿酸血症是由各种遗传和环境因素引起血尿酸(UA)代谢紊乱而导致的疾病[1]，具体表现为血清中尿酸盐水平异常升高，超过生理温度和pH下的溶解度极限(约6.8 mg/dL)，在关节毛细血管中会形成微晶，从而导致痛风[2]。在过去50年中，世界各个地区痛风患病率日益增长，对人们的健康造成了巨大的威胁[3]。目前在临床上，药物主要通过抑制UA的生成对痛风进行治疗，降低黄嘌呤氧化酶(XOR)的活性，抑制次黄嘌呤转化成黄嘌呤，进而减少UA的生成，降低血液中UA的浓度。代表药物主要有别嘌呤醇、非布司他、托匹司他(Chart 1)。

托匹司他(Topiroxostat，1)，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑[4]，由日本富士药品株式会社研发，并于2013年在日本获批上市，但该药物在国内还未上市[5]。作为一种新型的XOR抑制剂，与别嘌呤醇相比，1在体内和体外均表现出更强的活性，但在体内的作用时间更长[6]。1对还原和氧化型的XOR均有抑制作用，药效好，不良反应小，安全性强，是目前治疗高尿酸血症的有效的药物之一。

Scheme 1

Chart 1

在结构上，1由三唑环片段和两个吡啶环片段拼合而成，其合成关键步骤在于吡啶2位氰基的引入(Ⅰ)、两个吡啶环的拼接(Ⅱ)和三唑环的构建(Ⅲ)。根据各关键步骤的顺序不同，将托匹司他的合成策略分为以下3种：“Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ”、“Ⅱ+Ⅲ+Ⅰ”和“Ⅱ+Ⅰ+Ⅲ”。本文主要以这3种策略为主线介绍1自2002年发现至今的合成研究进展，旨在为开发更适合工业化生产的路线提供参考。……