曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌研究进展*

王 慧，赵安帝，杨 谨

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科，西安 710049

乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率的第一位，据2019年最新公布的数据显示，对于女性，最常见的恶性肿瘤为乳腺癌、肺癌、结直肠癌，三者共占女性恶性肿瘤的一半。其中，每年新诊断的恶性肿瘤中，乳腺癌就占到30%。另外，女性肿瘤患者每年因乳腺癌而死亡者占15%，位居恶性肿瘤死亡原因第二位[1]。在乳腺癌中20%～25%为HER2阳性，其侵袭性强，预后差。随着乳腺癌分子生物学研究的进展，HER2靶向药物曲妥珠单抗问世，HER2阳性乳腺癌的预后明显改善，有75%早期HER2阳性乳腺癌有治愈的可能，进入靶向治疗时代[2]。帕妥珠单抗是第2个针对HER2标靶的单克隆抗体，基于其与曲妥珠单抗在分子机制水平的协同促进作用，众多临床试验开始探索曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌的疗效及安全性的循证医学证据[3-4]。

1 曲妥珠联合帕妥珠双靶作用的分子机制

HER2作为HER2阳性乳腺癌的起始因子，有HER2自身同源二聚化和HER2与人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族其他成员(HER1、HER3、HER4)结合异源二聚化两种激活方式[5]。曲妥珠单抗作为一种重组人单克隆抗体，其结合于HER2胞外结构域Ⅳ，抑制同二聚体的形成，从而阻断下游信号的产生。帕妥珠单抗则结合于HER2胞外结构域Ⅱ，抑制HER2异二聚化，进而抑制HER2异二聚体激活的下游信号的产生。基于以上机制可见，若将二者联合可增强下游信号传导的阻断效应；同时，二者可共同发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，从而增强免疫协同效应。……