匹伐他汀与阿托伐他汀对冠状动脉疾病、血脂异常、糖耐量异常患者血脂指标、血糖指标影响的Meta分析

李洁，李俊，杨玉亚，朱春香，杨芸，范伟伟，张海燕

他汀类药物是心血管疾病初级预防和二级预防的基石，其可有效降低患者胆固醇［1］，然而，他汀类药物是否增加糖代谢异常和糖尿病发生风险仍然存在争议［2-4］，尤其是新发糖尿病（NOD）的发生风险。2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了有关他汀类药物安全性的变化［5］，并增加了对糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FBG）水平的警告［6］。阿托伐他汀是全球使用最为广泛的他汀类降脂药物之一［7］，匹伐他汀是第3代他汀类药物，具有高效性、安全性、良好耐受性等特点，是目前国际临床中降血脂效果较好的他汀类药物之一［8］。吴青青等［9］系统评价了匹伐他汀和阿托伐他汀对血糖的影响，但纳入的随机对照试验（randomized controlled tria，RCT）仅6篇，且其Meta分析存在以下问题：（1）纳入的文献存在前瞻性研究与回顾性研究［10］；（2）以HbA1c作为结局指标时，森林图中的数据既有用药前后的变化量，又有用药后的最终值，并未统一；（3）仅有的1篇中文RCT是通过奇偶数产生随机序列，而文献质量评价中的随机分组方法并不是文中所列的“充分”。基于上述问题，匹伐他汀和阿托伐他汀对血糖的影响结果是否正确有待进一步验证。本研究采用Meta分析方法评价匹伐他汀与阿托伐汀对冠状动脉疾病、血脂异常、糖耐量异常患者血脂指标、血糖指标的影响，旨在为临床治疗此类患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索EMBase、PubMed、The Cochrane Library、万方数据知识服务平台、中国知网和维普网，检索时间为建库至2018年12月，不限语种。英文检索主题词和自由词包括“Pitavastatin”“Atorvastatin”“Hyperlipemia”“Lipids”“Blood Glucose”；中文检索词包括“匹伐他汀”“阿托伐他汀”“血脂”“血糖”“随机”等。

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的RCT。（2）研究对象：需要服用他汀类药物治疗的冠状动脉疾病、血脂异常、糖耐量异常患者，年龄、性别不限。（3）干预措施：匹伐他汀治疗为PTV组，阿托伐他汀治疗为ATV组，随访时间＞6周。（4）结局指标：血脂指标〔包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）〕、血糖指标（包括FBG、HbA1c）。

1.1.2 文献排除标准 （1）描述性文献；（2）无法提取数据的文献；（3）重复发表文献。

1.2 数据提取与文献质量评价

1.2.1 数据提取 由两位研究者按照文献纳入与排除标准独立筛选文献和提取信息，并交叉核对，意见不同时讨论解决。根据研究目的自制资料提取表，包括第一作者、发表时间、例数、年龄、干预措施、随访时间、主要结局指标。

1.2.2 文献质量评价 纳入的文献采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具进行文献质量评价，主要评价指标包括：随机序列产生，分配隐藏，对受试者、研究者与结局评价者施盲，结局资料的完整性，选择性结局报告，其他偏倚来源；针对纳入文献，从上述6个方面做出“是”（低偏倚风险）、“否”（高偏倚风险）和“不清楚”（偏倚风险不清楚）的评价。

1.3 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计量资料以MD表示，区间估计采用95%CI，采用I2检验进行异质性检验，P＞0.1且I2＜50%时提示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P≤0.1且I2≥50%提示各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；绘制倒漏斗图分析文献发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初检获得文献206篇，根据文献纳入与排除标准最终纳入14篇［11-24］，均为RCT，其中英文文献5篇［11-15］，中文文献9篇［16-24］，共1 067例患者，文献筛选流程见图1，文献特征见表1。

2.2 偏倚风险评价结果 2篇文献［18，20］采用随机数字表法进行分组，1篇文献［24］通过奇偶数产生随机序列，其余研究仅描述为“随机分组”，未说明具体分组方法；3篇文献［11，13，23］对研究者、受试者使用双盲，1篇文献［24］对研究者、受试者实施非盲，2篇文献［11，23］对结局评价者施盲；所有研究结局数据均完整，不存在选择性报告研究结果；3篇文献［11，13，23］提及分配隐藏，10篇文献［13-22］均无法判断是否有其他偏倚。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 TC 10篇［13-18，21-24］文献报道了 TC，各文献间有统计学异质性（I2=99%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PTV组患者治疗后TC高于ATV组，差异有统计学意义〔MD=1.18，95%CI（0.37，1.99），P=0.004，见图3〕。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

图3 PTV组与ATV组患者治疗后TC比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of TC between PTV group and ATV group after treatment

2.3.2 TG 10篇文献［13-18，21-24］报道了TG，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.75），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者治疗后TG比较，差异无统计意义〔MD=0.04，95%CI（-0.03，0.11），P=0.24，见图 4〕。

图4 PTV组与ATV组患者治疗后TG比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of TG between PTV group and ATV group after treatment

2.3.3 LDL-C 10篇文献［13-18，21-24］报道了 LDL-C，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.70），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者治疗后LDL-C比较，差异无统计学意义〔MD=-0.00，95%CI（-0.08，0.07），P=0.91，见图5〕。

2.3.4 HDL-C 10 篇文献［13-16，18-19，21-24］报道了 HDL-C，各文献间有统计学异质性（I2=81%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PTV组患者治疗后HDL-C高于ATV组，差异有统计学意义〔MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.010，见图6〕。

2.3.5 FBG 12篇文献［13-24］报道了FBG，各文献间有统计学异质性（I2=97%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PTV组患者治疗后FBG低于ATV组，差异有统计学意义〔MD=-0.71，95%CI（-1.06，-0.36），P＜0.000 1，见图 7〕。

2.3.6 HbA1c11 篇文献［11-18，20-21，23］报道了 HbA1c，各文献间有统计学异质性（I2=87%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PTV组患者治疗后HbA1c低于ATV组，差异有统计学意义〔MD=-0.34，95%CI（-0.53，-0.15），P=0.000 5，见图8〕。

图2 纳入文献的偏倚风险评价结果Figure 2 Bias risk assessment results of the involved literatures

图5 PTV组与ATV组患者治疗后LDL-C比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of LDL-C between PTV group and ATV group after treatment

图6 PTV组与ATV组患者治疗后HDL-C比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of HDL-C between PTV group and ATV group after treatment

图8 PTV组与ATV组患者治疗后HbA1c比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of HbA1c between PTV group and ATV group after treatment

2.4 亚组分析和敏感性分析 TC、HDL-C、FBG、HbA1c经Meta分析后存在异质性，按照地区、随访时间、药物进行亚组分析结果显示，TC、HDL-C的异质性可能源于地区和药物的不同；FBG、HbA1c的异质性可能源于药物和随访时间的不同。

剔除单一研究的敏感性分析结果显示，结局指标的Meta分析结果未变化，结果稳定。

2.5 发表偏倚 绘制报道HbA1c文献发表偏倚的倒漏斗图发现，分布于直线两侧的散点不对称，提示可能存在发表偏倚，见图9；绘制报道TG文献发表偏倚的倒漏斗图发现，分布于直线两侧的散点对称，提示无发表偏倚，见图10。

3 讨论

本研究结果显示，PTV组与ATV组患者治疗后TG、LDL-L比较无统计学差异；PTV组患者治疗后TC、HDL-C高于ATV组，提示匹伐他汀可升高冠状动脉疾病、血脂异常、糖耐量异常患者HDL-L，阿托伐他汀可有效降低患者TC，与胡秀慧等［25］研究匹伐他汀治疗高脂血症患者的临床效果的Meta分析结果不完全一致，分析其不同原因可能为对照组所使用的的药物范围较广，并不只是阿托伐他汀治疗。

本研究结果显示，PTV组患者治疗后FBG、HbA1c低于ATV组，提示与阿托伐他汀比较，匹伐他汀可有效降低冠状动脉疾病、血脂异常、糖尿量异常患者FBG和HbA1c，与吴青青等［9］研究结果相一致。本研究按照地区、随访时间、药物进行亚组分析结果显示，TC、HDL-C的异质性可能源于地区和药物的不同；FBG、HbA1c的异质性可能源于药物和随访时间的不同，提示匹伐他汀可能是糖耐量异常患者降脂、降糖治疗的优选药物，而糖耐量异常患者长期使用大剂量他汀类药物治疗期间需定期进行血糖监测和强化血糖控制。

图9 报道HbA1c文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported HbA1c

图10 报道TG文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 10 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported TG

综上所述，现有文献证据表明，匹伐他汀与阿托伐汀对冠状动脉疾病、血脂异常、糖耐量异常患者TG、LDL-C的影响相似，而与阿托伐他汀相比，匹伐他汀能更有效地降低患者FBG、HbA1c，升高患者HDL-C，但降低患者TC的效果不如阿托伐他汀；但本研究尚存在以下局限性：（1）部分研究未采取正确的随机和隐藏分配方法，可能产生选择性偏倚；（2）绝大部分试验纳入患者总人数＜100例，人数最少的一项研究仅纳入28例［13-14］，且随访时间较短；（3）纳入研究均为公开发表文献，未检索未发表的灰色文献，可能存在发表偏倚；（4）部分研究随机化与分配隐藏的具体方法不详，可能存在随访偏倚；（5）各研究在试验对象的纳入标准、干预措施方面存在一定差异，尽管已进行亚组分析，但结论仍需要更高质量、更大样本量和更长随访时间的RCT提供更可靠的证据。

作者贡献：李洁进行文章的构思与设计，撰写论文；李俊进行研究的实施与可行性分析，并负责文章的质量控制及审校；杨芸进行数据收集；范伟伟进行数据整理；朱春香进行统计学处理；杨玉亚进行结果的分析与解释；张海燕对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。