贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床研究

臧真真

（沈阳急救中心消化内科，辽宁 沈阳 110006）

在最为常见的恶性肿瘤病症当中，结直肠癌的发病率位居第4位，而病死率则居第2位。伴随人们生活方式的转变，及饮食结构的较大改变，我国近年来结直肠癌患病数呈现逐渐增加趋势，虽然其伊立替康、奥沙利铂是临床 治疗晚期结直肠癌的基础药物，但在提高长期生存效能上却不高[1]。现阶段，贝伐珠单抗与化疗相结合的治疗方案，已经成为治疗转移性结直肠癌的一线方案，但最佳方案仍需探索[2]。本次研究针对本院收治的晚期结直肠癌患者，采取贝伐珠单抗与化疗治疗的联合方案，效果较好，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：于2016年12月-2017年12月，选取本院收治的转移性结直肠癌患者49例，男33例，女16例，年龄区间26～77岁，平均56.8岁；结肠癌19例，占比为38.78%，直肠癌30例，占比为61.22%；23例患者仅出现1个器官转移，其中，肝转移的患者数为10例，肺转移的患者数为8例，盆腔转移4例，阴道转移1例，26例≥2个器官转移者。入选标准：至少有1个影像学能测量病灶；凝血、肝肾及血常规指标均正常；所选取患者均没有贝伐珠单抗使用禁忌证，且无化疗禁忌证。

1.2 治疗方案：针对所选取患者，均采用贝伐珠单抗开展针对性治疗，在使用剂量方面，26例为5 mg/kg，2周/次，其中，联合氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康（FOLFRI）方案16例，联合氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）方案10例。23例使用剂量为7.5 mg/kg，3周/次，其中联合希罗达+奥沙利铂方案（XELOX）12例，联合希罗达+立替康（XELIRI）方案11例。31例一线治疗者，即贝伐珠单抗联合首次化疗，18例二线化疗，即接受过一线化疗失败后，选用其他方案，且与贝伐珠单抗开展联合治疗。

1.3 疗效评价标准：据实体瘤疗效评定标准分为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）。CR+PR=有效率（ER），SD+RP+CR=疾病控制率（DCR）。随访6个月，观察近期疗效及不良反应情况（如皮疹、高血压等）[3]。

1.4 统计学方法：SPSS23.0对相关数据进行系统化处理，计量资料由（）表示，t检验，百分比表示计数资料，χ2检验，若经比较有显著差异，由P＜0.05表示。

2 结果

2.1 近期疗效：随访结束后，全组4例CR，12例PR，13例SD，20例PD，ER为32.65%，DCR为58.18%。贝伐珠单抗与一线、二线治疗相联合患者ER比较，差异不明显（P＞0.05），但DCR比较差异显著（χ2=5.51，P＜0.05），见表1。

表1 贝伐珠单抗与一线、二线治疗联合治疗的近期效果

贝伐珠单抗与化疗治疗相联合治疗结肠癌CR为1例，PR为5例，SD6例，PD7例，ER为31.58%，DCR为63.16%，治疗直肠癌CR为5例，PR为7例，SD8例，PD10例，ER为40.00%，DCR为66.67%，二者DCR与ER比较，差异不明显（P＞0.05）。

2.2 不良反应：在与贝伐珠单抗有关联的不良反应中，皮疹5例，占比为10.20%，高血压6例12.24%，出血2例4.08%，蛋白尿2例，占比为4.08%。皮疹Ⅰ～Ⅱ度，停药1～2周后，症状自行消失；高血压者口服降压药后，血压维稳；针对蛋白尿者，当相关药停用后，症状消失；针对出血者，由于均比较轻微，采用针对性药物施治后，症状不见。

3 讨论

肿瘤组织当中的新生血管是将肿瘤与机体连接在一起的重要桥梁，能够为肿瘤的侵袭、新陈代谢以及转移提供所需要的且持续性的平台与条件[4]。有报道指出[6]，直径＞2 mm的肿瘤，通常需要拥有与之配套的且独立的脉管系统，以此来维持其存活与发展。另有学者指出[7]，与肿瘤血管生成之间存在紧密关联的因子数量达20余种，其中，在肿瘤新生血管的发生中，抗血管内皮生长因子（VEGF）发挥着举足轻重的作用。

从恶性肿瘤患者体内发现部分血管密度出现异常增加情况，且在较短时间内发展至转移肿瘤，自此之后，以靶向方式治疗肿瘤血管得以诞生。针对血管内皮生长因子（VEGF）而言，此乃一种典型的血管生成因子，因此，在控制肿瘤发展方面，对抗血管内皮生长因子（VEGF）已经成为重要靶点[8-9]。针对贝伐珠单抗而言，其实为一种典型性IgG1抗体，其对肿瘤新生血管的生成具有重要抑制作用，且还会对内皮细胞增殖产生有益影响。针对晚期结直肠癌患者，采取以VEGF/VEGFR为典型的靶向治疗，并与化疗治疗相联合，除了能提升近期疗效外，还能达到延长患者生存时间的目的[10]。经诸多研究得知[11]，针对晚期结直肠癌患者，采用贝伐珠单抗与化疗相联合，不管是采取二线治疗，或是一线治疗方案，均能提高疗效，实现患者生存期的延长。有学者[12]根据实际需要，开展了一项临床试验，结果显示，贝伐珠单抗一线联合化疗，总生存期（OS）为18.2个月，无进展生存时间（PFS）为8.4个月，而安慰剂与化疗联合治疗的OS、PFS分别为15.0个月、7.1个月，贝伐珠单抗一线治疗效果较安慰剂组，明显优于后者；而在采取贝伐珠单抗二线治疗过程中，有研究[13]开展了一项Ⅲ期临床试验，氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）与FOLFOX+贝伐珠单抗作对比，对于前者，其OS为10.7个月，PFS为4.6个月，针对后者，分别为12.8、7.2个月，联合贝伐珠单抗治疗效果较单用化疗组，要明显更佳。基于此，2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）针对晚期结直肠癌者，把贝伐珠单抗+FOLFOX的治疗方案，当作其二线治疗，而贝伐珠单抗作为一项治疗。而在不良反应方面，本次研究所表现出的不良反应为便血、皮疹、蛋白尿及高血压等，与相关报道结果相类似。在整个治疗期间，没有发现充血性心力衰竭、血栓栓塞等严重不良反应。全部不良反应通过对症处理后，均得到好转，对下一周期化疗的顺利开展不造成影响，因而有着比较好的耐受性。

由本次研究结果可知，经治疗，一线治疗DCR为70.97%，二线治疗DCR为38.89%。贝伐珠单抗与一线、二线化疗联合治疗方案DCR比较，差异显著（P＜0.05）。贝伐珠单抗的皮疹、高血压、出血等不良反应均可控。由此得知，晚期结直肠癌患者采用贝伐珠单抗与化疗治疗联合治疗，效果较好，一线治疗的DCR优于二线。