推荐一个大学化学实验：吡喃[2,3-c]吡唑的合成

李文博，王新芳，陕 洁，李佳颖

(昌吉学院化学与应用化学系，新疆 昌吉 831100)

吡喃类化合物由于具有多样的药理学和生理活性被广泛的聚焦于药物合成[1]。许多具有生物活性的分子以及普遍应用在我们生活和生产上的药物、农药都包含吡喃和吡唑环，例如吡喃[2,3-c]吡唑。吡喃并[2,3-c]吡唑杂环支架被医学证明具有抗癌，抗炎，抗微生物剂，降血糖剂，镇痛剂和Chk1激酶抑菌性的重要结构[2]，因此开发绿色、高效的方法来合成新的吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物是有机合成中的热点之一[3]。到目前为止，已经有很多绿色、高效的合成方法被报道，例如使用离子交换树脂Amberlyst-21、ZrO2纳米颗粒[4]和可磁性回收的CuFe2O4[5]纳米颗粒作为催化剂的多组分一锅法合成吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物，以及使用水作为绿色溶剂、无溶剂条件下反应、超声波、微波下反应合成吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的方法层出不穷。

1 实验目的

(1)了解吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的结构、性质及用途。提高学生查阅文献资料的能力；

(2)学习以Knoevenagel缩合反应为原理制备吡喃[2,3-c]吡唑类化合物的实验方法；

(3)熟悉回流反应、抽滤、重结晶和干燥等实验操作技术；熟练运用薄层色谱监测跟踪反应进度熟悉化合物的熔点测定；

(4)了解并掌握有机化合物的核磁共振和红外谱图的解析方法，提高学生谱图解析能力。

2 实验原理

本文以乙酰乙酸乙酯、苯肼、和对称的脂肪族酮为原料，在尿素催化下，以80%乙醇作为溶剂加热搅拌得到2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯，其合成路线如图1所示。

图1 2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的分子结构式

反应机理如图2所示，乙酰乙酸乙酯和肼形成中间体吡唑酮。吡唑酮在尿素作用下脱去质子形成亲核试剂，与脂肪族酮发生Knoevenagel缩合反应形成中间体，尿素的作用下，中间体中质子发生转移，失去一分子H2O。中间体内部OH-中O进攻羰基的C发生分子内环化，形成另一个中间体，失去一分子的MeOH得到吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物。

图2 吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的反应机理

3 试剂仪器

3.1 试 剂

乙酰乙酸乙酯、苯肼、对称的脂肪族酮、尿素、乙醇(80%)。

3.2 仪 器

仪器：电磁加热搅拌器，上海申光；WRS-1B数字熔点仪，美国VARIAN公司；Mercury-Plus 300 核磁共振波谱仪；Nicolet Avatar 330傅立叶变换红外光谱仪；真空干燥箱；紫外灯；数字熔点仪；50 mL圆底烧瓶；50 mL烧杯；温度计；玻璃棒；磁力搅拌子；布氏漏斗；抽滤瓶；层析板；毛细管。

4 实验步骤

(1)2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的合成

在50 mL圆底烧瓶中依次加入2 mmol (0.232 g)乙酰乙酸乙酯、2 mmol (0.216 g)苯肼、2 mmol (0.348 g)三羰基脂肪酮和20mol% (0.024 g)尿素溶解于15 mL乙醇(80%)中，磁力搅拌加热回流45 min，当回流过程中有固体析出时，用毛细管取反应液与薄层色谱板上监测跟踪反应进度，待反应物显示较弱时，停止反应。将反应液冷却至室温，析出少量的固体，抽滤，用10 mL乙醇(95%)洗涤，得到淡黄色晶体。最后，用无水乙醇重结晶得到高纯度的淡黄色晶体产物。真空干燥后称重并计算产率。测定产物熔点，用核磁共振谱和红外光谱表征其结构(图3、图4)。

目标产物为2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯(methyl 2-(3-methyl-6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydropyrano[2,3-c]pyrazol-4-yl)acetate)，总产率为70%，溶点为136～138 ℃，IR (KBr): 3468, 2932 (C-H), 1875, 1621, 1555, 1489 (C=C, C=N, C=O), 1338, 1234, 1151, 1055 (C-O, C-N), 847, 540 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.83 (d,J=8.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.46 (d,J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 5.96 (s, 1H, C=CH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.73 (d,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3)。

图3 2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的红外光谱

图4 2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的核磁氢谱

5 谱学分析

在目标产物的IR谱中(图3)，3438～2951 cm-1处可以归属为C-H伸缩振动峰，1340～1218 cm-1处可以归属为C-O及C-H的骨架振动，1740～1730 cm-1出现较强的酯羰基的伸缩振动峰，1695～1340 cm-1处可以归属为杂环和苯环的C=N及C=H的骨架振动，在1200～1100 cm-1出现C-O-C的骨架振动这些峰位可以确定目标化合物成功合成。

在目标产物的1H NMR谱中(图4)，在δ 7.90～7.20出现芳环上的H质子化学位移信号，呈现出多重峰，在δ 5.90左右出现烯烃H质子的化学位移信号并以单峰形式出现。氧甲基H化学位移在δ 3.78左右以单峰的形式出现，亚甲基H化学位移在δ 3.73左右以单峰的形式出现，吡唑环上的甲基H的化学位移在δ 1.79～1.83处以单峰的形式出现。

6 讨 论

(1)由于吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物已有广泛的研究和应用，在实验预习阶段，可安排学生查阅相关文献资料，了解其结构、用途及合成等情况，要求学生自主分析文献上各个合成路线优缺点，这样既能拓展相关的背景知识，也能激发学生的实验兴趣和培养学生的创新能力。

(2)本实验机理涉及Knoevenagel缩合反应、加成反应以及消去反应，有助于学生巩固有机化学反应的知识。实验内容丰富，包括低回流反应、抽滤、重结晶、干燥、熔点测定、薄层色谱以及核磁共振谱和红外光谱的解析等。其中产物的结构确证部分(包括薄层色谱、熔点测定、红外光谱和核磁共振谱的测试与解析)可根据具体的实验教学条件和实验学时情况进行合理调整。

(3)本实验可分为2次完成，第一次实验为2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的制备，第二次实验为目标产物的核磁共振谱和红外光谱表征以及谱图分析。完成实验全部内容大概需要6 h。