A型肉毒毒素治疗家族性良性天疱疮二例

唐佳 石滢 周俊峰 陈瑶 李珊山

吉林大学第一医院皮肤科，长春130021

例1男，64岁，因双侧腋下及腹股沟红斑、糜烂2年，加重1 个月于2018 年3 月就诊。患者2 年前无明显诱因双侧腋下、腹股沟出现红斑、水疱、糜烂、结痂，伴有痒痛及腥臭味，症状反复发作。1个月前病情加重，遂就诊于我院。既往史：高血压病史2 年。其姐60 岁左右双腋下出现类似皮损，症状较轻，外用糖皮质激素软膏可控制病情，但反复发作。皮肤科检查：双侧腋下、腹股沟大片红斑块，轻度肥厚，边界清楚，表面糜烂、渗液，上覆白色膜状物质，有腥臭味（图1）。右腋下皮损组织病理：表皮角化过度伴角化不全，棘层增生肥厚，表皮中下部可见棘层松解性水疱和裂隙形成，裂隙内见成团棘层松解细胞，基底层尚完整地附着于真皮，真皮浅层血管扩张、充血，其周围有团块状淋巴细胞浸润（图2）。直接免疫荧光检查：真表皮交界处未见IgG、IgA、IgM及补体C3沉积。诊断：家族性良性天疱疮。

治疗：给予地塞米松5 mg/d 静脉滴注1周，患者皮损基本痊愈，改为口服醋酸泼尼松20 mg/d 2 周。停药1 周后复发，改用雷公藤多苷片20 mg每日3次，阿维A胶囊10 mg每日1次，治疗1个月，皮损仍反复发作，遂停用雷公藤多苷片及阿维A 胶囊。2018 年5 月给予A 型肉毒毒素皮下注射（英国葛兰素史克公司）：剃除腋毛，标记注射点，相邻注射点间平均相距1 cm。用生理氯化钠溶液稀释100 U A 型肉毒毒素至25 U/ml，每个注射点0.1 ml；右腋下、右腹股沟各注射50 U，左腋下及左腹股沟未予注射作为对照。术后冰敷以减轻疼痛，患者仅每日清洁皮损处，未再应用其他治疗。注射后1周停止出汗，双侧糜烂开始愈合，局部有少许分泌物；2 周后糜烂基本愈合，红斑颜色逐渐变淡；注射后1 个月，双侧腋下及腹股沟红斑、糜烂基本消退，仅见轻度色素沉着，皮损基本痊愈（图3）。注射后即刻及后期均未见明显不良反应。继续随访18个月，皮损无复发。

例2女，33岁，因双侧腋下及腹股沟、右腰部红斑、水疱9 年于2018 年9 月就诊。患者9 年前无明显诱因上述部位出现水疱、糜烂、痂屑，伴痒痛，皮损反复发作。4年前曾于我院行右腰部皮损组织病理检查，诊断为家族性良性天疱疮，予口服雷公藤多苷片20 mg 每日3次，羟氯喹片0.1 g 每日2次，外用糖皮质激素软膏每日2次，2个月后皮损缓解，无明显复发。4个月前原患处再次出现上述皮损。既往无特殊疾病史。其祖父曾于50 岁左右双侧腋下及腹股沟出现类似皮损。皮肤科检查：双侧腋下及腹股沟、右腰部不规则红斑，边缘散在小水疱，皮损呈环形改变，部分皮损上覆痂屑（图4）。再次行右腰部皮损组织病理检查：浅表结痂，表皮不规则增厚，基底层上可见棘层松解性水疱和裂隙形成，松解的棘细胞间联系疏松，宛如倒塌的砖墙，真皮内中等量淋巴细胞浸润（图5）。直接免疫荧光检查：真表皮交界处未见IgG、IgA、IgM及补体C3沉积。诊断：家族性良性天疱疮。

治疗：予口服雷公藤多苷片20 mg 每日3 次，羟氯喹片0.1 g每日2次，外用糖皮质激素软膏数月，疗效欠佳。2018年12月停用系统药物，单用糖皮质激素软膏每日2次，同时于左腋下、右腰部、双侧腹股沟行A 型肉毒毒素皮下注射（兰州生物制品研究所），方法同例1，4 个部位各注射25 U，右腋下皮损较轻微，未予注射。治疗后1周，停止出汗，2周后皮损逐渐缓解，6周后注射处皮损大部分消退，遗留片状色素沉着，无明显新发皮损，而未注射处（右腋下）仍有新发红斑、水疱（图6）。注射后即刻及后期均未见明显不良反应。继续随访10 个月，起初右腋下皮损逐渐好转，但双侧腋下及腹股沟、右腰部皮损之后少量复发，自行外用糖皮质激素软膏后症状缓解并逐渐停用外用药。

讨论：家族性良性天疱疮（familial benign pemphigus）又称Hailey-Hailey 病（Hailey-Hailey disease，HHD），尚无特效治疗方法，系统或外用糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂可缓解病情，但多数长期疗效不佳［1-2］。近年来，国外陆续报道多例应用A型肉毒毒素治疗对常规疗法无效或无法耐受的HHD患者，疗效显著［3-5］，国内尚未见相关报道。本文2例患者常规治疗后皮损均反复发作，因此，我们尝试应用A型肉毒毒素注射治疗。关于A 型肉毒毒素治疗HHD 的剂量尚无明确标准，文献［5-7］报道初始剂量每个部位25 ～50 U，我们予每例A型肉毒毒素100 U皮内注射，例1注射2个部位，每个部位50 U；例2 注射4 个部位，每个部位25 U。2 例在注射后1 周出汗逐渐缓解，2 周后皮损改善，且未见明显不良反应。例1 治疗后4 周完全缓解，例2 治疗后6 周大部分缓解。例1单侧注射后两侧均缓解，A型肉毒毒素的间接作用目前尚未见报道，具体机制有待探索。长期疗效有待随访。目前2例患者仍在随访中，例1皮损无明显复发，例2皮损少量复发，外用糖皮质激素后症状缓解。A型肉毒毒素注射治疗HHD疗效确切、安全，但远期疗效有待进一步观察。

图1 例1腋下大片红斑，边界清楚，轻度肥厚，表面糜烂、渗液，上覆白色膜状物质 图2 例1右腋下皮损组织病理表现（HE×100） 表皮角化过度伴角化不全，棘层增生肥厚，表皮中下部棘层松解性水疱和裂隙形成，裂隙内见成团棘层松解细胞，基底层尚完整地附着于真皮，真皮浅层血管扩张、充血，其周围有团块状淋巴细胞浸润 图3 例1注射A型肉毒毒素治疗后1个月皮损基本消退 图4 例2右腰部红斑，边缘散在新发小水疱，呈环形改变 图5 例2右腰部皮损组织病理表现（HE×100）浅表结痂、表皮不规则增厚，基底层上棘层松解性水疱和裂隙形成，松解的棘细胞宛如倒塌的砖墙，真皮内中等量淋巴细胞浸润 图6 例2注射A型肉毒毒素治疗后6周，右腰部皮损明显消退

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