细胞中的微型氧气探测器

陶诗秀

想象一下，你参加了一场100米赛跑，在全力冲刺后浑身汗如雨，嘴巴大口大口地呼吸，渴望能补充身体消耗的氧气。

为什么我们的身体能够知道运动后需要加快呼吸呢？这一切都得归功于体内的微型氧气探测器——缺氧诱导因子。

缺氧诱导因子的发现，要感谢三位科学家：美国哈佛医学院的威廉·凯林、美国约翰霍普金斯政策研究所的格雷格·塞门萨和英国研究癌症的彼得·雷克里夫。

他们揭露了细胞怎么透过稳定缺氧诱导因子适应缺氧环境的神祕面纱，也因此获得2019年诺贝尔生理医学奖的殊荣。

关掉警报窒息癌细胞

在癌症中，很多恶化的细胞都会产生大量缺氧诱导因子，让癌细胞能够适应肿瘤中的低氧环境。在不清楚这个机制以前，人们多半只能以手术切除，或是副作用强烈的化疗来治疗癌症。

但现在我们可以尝试抑制癌细胞中的缺氧诱导因子，既能让癌细胞“窒息”，又不影响到正常细胞。这重大的发现，获得了诺贝爾奖。

警报超载启动机制

与此同时，研究罕见遗传疾病林道症候群的凯林发现，在细胞中，有一种VHL蛋白平时会与缺氧诱导因子结合，让缺氧诱导因子被分解掉，而不会累积在细胞中。

但是当VHL蛋白出现异常时，就无法协助分解缺氧诱导因子，这时细胞中大量累积的缺氧诱导因子就会使得细胞异常增生，进而容易形成癌症。

凯林的研究拼凑起缺氧诱导因子的故事：在正常氧气充足的环境中，细胞中的PHDs酵素会利用氧气当材料，帮缺氧诱导因子贴上标签，让VHL蛋白能够认得缺氧诱导因子，进而协助移除。

但是当细胞缺乏氧气时，PHDs酵素就没有原料可以帮缺氧诱导因子贴上标签，使得VHL蛋白不认得缺氧诱导因子，也就没办法协助移除。

这时，在细胞中大量累积的缺氧诱导因子会与DNA产生反应，启动抵抗恶劣环境的基因功能，帮助细胞渡过难关。

当身体因为激烈运动进入缺氧状态时，肾脏会刺激骨髓制造更多红血球，提高血液携带氧气的能力。然而过去医学界只知道肾脏能探测到缺氧状态，却不清楚肾脏是怎么知道的。

塞门萨首先发现，在缺氧时，肾脏细胞中会累积大量的缺氧诱导因子，促使肾脏细胞产生红血球生成素，来刺激骨髓制造红血球。

塞门萨和雷克里夫经过努力不懈的测试发现，除了肾脏细胞外，全身的细胞竟然都有能力产生缺氧诱导因子，就像警报一样引发身体作出反应，应付缺氧的状况。

例如，当身体组织的细胞需要氧气时，细胞就会累积缺氧诱导因子，促使周围生成更多微血管，供应自己更多氧气。

PHDs酵素无法帮缺氧诱导因子贴上标签，累积的HIF就会促使DNA启动缺氧因应机制。

氧气充足时

PHDs酵素会利用氧气帮缺氧诱导因子贴上标签，让VHL蛋白能认得并移除。