Skraup反应合成喹啉的研究进展

徐 俐，范龙涛，王萌斐，晁建平

(北京石油化工学院化学工程学院，北京 102600)

喹啉(Quinoline)类化合物是一类重要的芳香杂环类化合物，其名称来源于抗疟药物奎宁(Quinine)，见图1。

随着现代有机合成化学的不断发展，喹啉类化合物的应用已经相当广泛，涉及配位化学、金属有机化学、不对称有机合成化学、材料化学、医药、分子生物学、染料等多个领域。喹啉环是抗疟疾、抗细菌、抗真菌、驱虫剂、强心剂、抗惊厥药、抗炎药和镇痛药的常见结构单元。喹啉还可在印染行业用于制取菁蓝色素和感光色素；在橡胶行业用于制取促进剂；在农业方面用于制取8-羟基喹啉铜等农药。我国喹啉生产总量很大[1]，合成喹啉的方法主要有Skraup反应，Doebner反应，Doebner-Miller反应，Conrad-Limpach反应，Povarov反应，见图2。其中，Skraup反应、Doebner反应、有原材料简单易得的优点，但通常产率低、反应条件苛刻或反应时间长；Doebner-Miller反应是Skraup反应的一个分支，用α，β-不饱和羰基化合物取代甘油，常用来制备2-取代喹啉，同样反应条件苛刻、产率低；使用Conrad-Limpach反应得到的产物具有多样性，可以用于合成各种取代喹啉，但需要使用强酸作为催化剂，反应周期长、反应过程不宜控制；Povarov反应是一类逆电子的氮杂Diels-Alder反应，该反应在底物选择上适用范围很广，不同类型的催化剂也能够使反应，特别是由此反应生成的四氢喹啉类化合物，既拥有好的收率，同时又有很好的立体选择性。

图2 喹啉化合物的常见合成方法

在喹啉的众多合成方法中，历史最悠久的就是Skraup合成法。因各合成法之间差异较大，本文仅对Skraup合成法的进展进行综述。

1 反应机理

Skraup合成法是由捷克科学家Zdenko Hans Skraup在1880年提出的以苯胺为起始原料合成喹啉的方法[2]。通过苯胺和甘油在强酸介质(一般为浓硫酸)中，在氧化剂存在下缩合合成喹啉。反应条件比较苛刻，但因为原料便宜，已在工业上大规模使用多年。 Skraup的传统操作方法是苯胺与甘油在浓硫酸中与氧化剂一起长时间回流，即将苯胺，甘油，浓硫酸和PhNO2作为氧化剂一起加热[3]，反应式见图3。

图3 Skraup反应式

实际上，Skraup反应是一步操作完成的，但其机理研究表明反应分为4步进行：第1步：浓硫酸使甘油脱水生成丙烯醛；第2步：芳伯胺对丙烯醛进行Michacl加成反应，生成1，2-加成产物；第3步：酸催化、脱水进行Firedel-Crafts反应，生成二氢喹啉类似物；第4步：用PhNO2进行氧化芳构化形成喹啉类化合物。反应机理见图4。

图4 Skraup反应机理

传统Skraup合成法的优点主要是：反应原料之一的甘油具有高湿性，并且高温290 ℃下稳定，环保、无毒、不易挥发、无腐蚀性、廉价易得、可生物降解和可回收，被认为是绿色介质和溶剂。其缺点为传统的Skraup法的以下几个局限性：反应物要多步加入，原料中的甘油是高浓度甘油[4]，且苯胺与甘油在浓硫酸与硝基苯存在下长时间反应，会产生大量浓焦油，使粗产物难以提取；氧化剂和溶剂为PhNO2，反应剧烈；条件苛刻，反应剧烈，放出大量热；存在严重环境问题[5]。

除基本原料外，在Skraup反应中可用于氧化剂的有：硝基化合物、As2O5、FeCl3、ZnCl2、I2、金属改性沸石等。在Skraup反应中可用于脱水剂的物质有：浓硫酸(常用)、聚磷酸、1-(1-烷基磺酸)-3-甲基咪唑氯化物布朗斯台德酸性离子液体等。在Skraup反应中可用于甘油同等替代物的有：丙烯醛、3-氯苯丙酮、丙烯醛缩二乙醇(ADEA)、丙烯醛二乙缩醛(ADA)等。

2 Skraup合成法研究进展

Skraup喹啉合成法需要高酸性和氧化性介质，其反应一般需要高温且反应时间长，同时该合成路线还存在间位取代的底物的选择性问题。

2.1 关于反应的氧化剂与脱水剂

Skraup反应的传统氧化剂是PhNO2，脱水剂是浓硫酸，它们均可以用其他的化学试剂代替，同时各反应物的进量需做相应调整。

1)I2代替PhNO2进行Skraup反应。Bachir等[3]通过使用无机氧化剂I2代替PhNO2，研究了将反应物放在一起的方式，探索了反应温度、时间以及原料的用量。具体操作为：在搅拌下，向3-氨基苯甲酸衍生物的混合物中滴加甘油和I2，浓硫酸，其中I2作为氧化剂，将反应温度逐渐加热到110 ℃并在该温度下保持共热1 h，之后升至170 ℃继续共热1 h。冷却后，加水，干燥，蒸发，得深色油状物，然后将产物纯化，最终得到主产物2，3-二羟丙基喹啉-5-羧酸酯(产率为57%)。此改进中反应时间和温度都有所降低，将原来使用的有毒氧化剂用无机氧化剂代替，减少了对环境的污染，但甘油用量很大，浓硫酸的量也较以往有所增加，这就使反应放出更多的热，反应后会产生更多的浓焦油，最终可能会使产物更加难以提取。

2)聚磷酸代替硫酸，加入硫酸亚铁和硼酸作为缓和剂。秦玉楠等[6]研究了用聚磷酸代替硫酸进行Skraup反应的方法。具体操作是往由聚磷酸与甘油组成的混合物中,搅拌下依次缓慢加入硫酸亚铁、苯胺、硝基苯、硼酸，回流1.5 h，根据Skraup反应的一般操作处理，得到喹啉，收率70%。聚磷酸作为催化剂时，避免了反应进行过于剧烈，同时也使反应时间缩短，反应获得较高的产率。且加入硼酸和硫酸亚铁之后使反应缓和，但在许多情况下，需要等量的氧化剂如硝基苯来生产喹啉化合物，并且后处理困难，甘油用量大，焦油量多。

3)不同氧化剂(FeCl3、ZnCl2、FeCl3/ZnCl2、I2、I2/KI)对Skraup反应的影响。曹湖军等[7]以邻硝基苯胺和3-氯苯丙酮为原料，用乙酸代替浓硫酸或浓盐酸，针对不同氧化剂对Skraup反应合成4-苯基-8-硝基喹啉做了研究。比较了在不同的反应温度、时间下产物的收率情况，最终得出，FeCl3/ZnCl2的联用比单独使用FeCl3或ZnCl2的收率要高; 而使用I2/KI为氧化剂的收率最高。氧化剂以I2/KI这样的搭配方式在100 ℃，2.5 h时得到的收率最高为92.7%。

图5 邻硝基苯胺和3-氯苯丙酮为原料进行的Skraup反应

4)苯胺，甘油和浓硫酸，在高压和Q-管式压力安全反应器中反应，甘油充当催化剂，浓硫酸充当缩合剂和氧化剂。Douaa等[4]利用甘油和压力Q管以良好的产率合成了新的喹啉化合物，其中甘油与水结合为绿色高效溶剂。具体操作是将甘油，浓硫酸和相应的苯胺依次加入Q管中。将混合物在油浴中于200 ℃下加热约1 h，倒入冰水中冷却。过滤收集固体，纯化，结晶。最终两种产物的产率分别是58%，60%。反应式见图6。

图6 使用Q管式压力安全反应器进行的Skraup反应

2.2 用丙烯醛缩二乙醇(ADEA)和As2O5替换原实验方案中用的丙烯醛和PhNO2

Carsten等[8]通过将丙烯醛和PhNO2替换为丙烯醛缩二乙醇(ADEA)与As2O5进行Skraup反应，得到了相应的喹啉化合物。

图7 As2O5催化的Skraup反应

其具体操作是将苯胺取代物与As2O5、ADEA在搅拌下滴加浓硫酸，120 ℃下反应1.5 h，产率为19%～41%。降低了浓硫酸的浓度和反应温度。但ADEA蒸气遇空气易形成爆炸性混合物，发生燃烧爆炸，反应式见图7。

2.3 微波辐射辅助下的Skraup反应(无水)

Gedye等于1986年首次在有机合成反应中引入微波辐射技术，发现使用微波辐射技术比传统加热方法的反应速率高5～1 000倍[9]。Cristea等[10]将二苯胺与甘油浓硫酸和As2O5进行反应。反应温度由140 ℃变为微波辐射温度132 ℃，时间由4.5 h变为微波辐射下0.55 h，产率47%变为32%。反应时间大幅缩短，反应式见图8。

图8 微波辐射辅助Skraup反应

2.4 微波辐射辅助下的Skraup反应(水作为溶剂)

Saggadi等[11]开发出一种有效的区域选择性修饰Skraup反应。使用甘油、PhNO2和对氨基苯酚作为原料在微波下反应0.25～0.33 h得到6-羟基喹啉。具体操作是向密封容器中加入PhNO2、甘油、浓硫酸、水溶液，用高功率照射混合物以达到预设温度，设定加热速率，然后在220 ℃加热一定时间。室温下冷却后，加入NaOH调节pH值，萃取干燥、过滤、减压蒸发。最终得到的两种产物中6-羟基喹啉收率为77%，喹啉的收率为42%。从绿色化学角度看，除去了砷氧化物等有毒试剂，加入了水作为绿色溶剂，并用微波辐射代替了传统加热方式，反应式见图9。

图9 水作为绿色溶剂进行的微波辐射辅助合成的Skraup喹啉合成反应

2.5 微博辅助合成喹啉和金属改性沸石作为催化剂(不使用氧化剂)

Li An 等[12]利用丙烯醛二乙缩醛(ADA)作为甘油替代物，使用载有金属的沸石作为固体催化剂，微波辅助合成了喹啉化合物。具体操作是将ADA、过量的苯胺、固体催化剂装入圆底烧瓶中， 然后将混合物放入微波反应器中，在回流和搅拌条件下通过连续微波辐射反应一定时间，得到产率为83.1%。使用Ni/β沸石基催化剂能够得到高产率的喹啉化合物，并且金属改性沸石具有大的比表面积、优异的水稳定性以及灵活可调的活性位点等优点，反应式见图10。

图10 金属改性Ni/β沸石催化的Skraup喹啉合成反应

2.6 微波辐射技术加酸性离子液体催化剂的Skraup反应

Amarasekara等[13]报道了1-(1-烷基磺酸)-3-甲基咪唑氯化物布朗斯台德酸性离子液体催化微波加热Skraup合成喹啉。其方法是：苯胺与甘油以1∶3的比例反应，用离子液体代替浓硫酸， 不添加外源氧化剂(空气的氧气充当氧化剂)。在这个反应中，1-(1-烷基磺酸)-3-甲基咪唑氯化物Brønsted酸性离子液体是微波条件下用于Skraup合成喹啉的优异催化剂和反应介质，反应时间短、收率好，易于分离喹啉化合物，反应式见图11。

图11 布朗斯台德酸性离子液体催化的Skraup反应

3 结束语

对Skraup反应的反应原料、氧化剂、脱水剂、反应温度、时间和加热方式的改进进行了综述。由于离子液体可有效避免传统有机溶剂在使用过程中所造成的污染，以及对设备腐蚀等的问题，同时微波辐射具有快速环保的优点，符合了21世纪对有机合成的绿色、经济环保的要求，因此微波辐射和离子液体的联合使用为Skraup法合成喹啉类化合物提供了一个很好的方法，在Skraup反应中具有巨大的潜力。