美罗培南的药动学／药效学趋向关系及其增效的选择适宜性

郑春茂，陈 碧，谭志美

（湖南省郴州市第一人民医院，湖南 郴州 423000）

美罗培南为广谱β-内酰胺类抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性[1]，被推荐作为产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌的首选治疗药物，临床广泛用于严重感染的经验性治疗[2]。作为时间依赖性抗菌药物，美罗培南的临床和微生物学疗效的药动学／药效学（PK／PD）靶指数（或效应指标）是其游离的血药浓度水平维持在目标菌株最低抑菌浓度（MIC）上的时间（即fT＞MIC）占给药间期的百分比（%fT＞MIC）[3]。由于新开发上市的抗菌药物进展缓慢，以及耐药菌的逐年增多，近年来，一些学者开始寻找新的给药策略优化美罗培南的给药方案，以期对目标菌株达到理想的PK／PD 暴露。为此，延长输注给药时间成为当下的研究热点。作为一种潜在的有效手段，美罗培南延长输注给药时间可提高临床疗效已有研究证实[4-9]。但延长输注给药是否应作为必要手段，不论分离菌株的MIC 分布特点如何均应采用。美罗培南延长输注给药目前研究与推荐较多的是3 ～4 h。对于不同MIC 的分离菌株，＜3 h 的延长输注（如1 ～2 h）甚至0.5 h 的传统输注能否获得与3 ～4 h 延长输注类似的PK／PD 效应，目前国内也少有报道。弄清这2个问题对于分离菌株的MIC 和制订合理的美罗培南输注方案非常重要。本研究中拟阐述美罗培南的PK／PD 效应、分离菌株的MIC和输注时间三者间的趋向关系，探讨延长输注给药所获得的PK／PD 增效是否对MIC 具有选择适宜性，为合理制订美罗培南的输注方案提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 PK／PD 效应指标（%fT ＞MIC）的数学模型

美罗培南PK／PD 效应指标的数学模型来源于公开发表的文献，采用基于一房室模型的fT＞MIC 静脉滴注公式对% fT＞MIC 进行校正与计算，公式[10]如下。

根据% fT＞MIC 的定义，假设给药间期为DI，那么，% fT＞MIC ＝fT＞MIC÷DI×100%。式中，f 为游离药物分数（1-蛋白结合率），MIC 单位为mg／L，Tinf为输注持续时间（h），ln 为自然对数，R0为零级输注速率（mg／h），即单位时间内的药物输入量（Dose f÷ Tinf），CL为药物清除率（L／h），Vd为药物表观分布容积（L），e 为自然常数。

1.2 主要群体药动学参数

美罗培南的主要群体药动学参数（如Vd和CL）来源于已发表的以肾功能正常者为研究对象的研究。当基于感染患者为研究对象获得的结果，将首选用于本研究，当符合上述条件的文献较多时，选择样本量相对较大的随机对照研究结果。如GONÇALVES-PEREIRA 等[11]综述了美罗培南在肾功能正常的各种感染患者（包括腹部脓毒症、败血症、腹膜炎和呼吸机相关性肺炎等）中的主要药动学参数[包括Vd、CL 和生物半衰期（ t1／2）]。其中THALHAMMER 等[12]的随机、对照、交叉研究（样本量15 例，含肺炎7 例、脓毒症3 例、全身炎症窘迫综合征5 例）旨在比较肾功能正常的成人感染患者使用美罗培南间歇性输注和持续性输注的药动学差异，该研究报道了不同输注方式下美罗培南的主要药动学参数[间歇性输注：Vd为（26.6±3.2）L，CL 为（9.4±1.2）L／h；持续性输注：Vd为（25.9±5.7）L，CL 为（7.7±1.4）L／h，将其中间歇性输注获得的结果用于本研究]。美罗培南的f，将采用其蛋白结合率进行校正与计算。文中美罗培南的f 值（0.98）来源于其原研产品药品说明书[13]。

1.3 给药参数（给药剂量、间隔时间及输注时间）

根据美罗培南原研产品药品说明书[13]及目前用于研究的美罗培南模型方案[14]，对肾功能正常的感染患者，0.5，1，2 g（均为8 h 给药1 次，即q 8 h）将作为本研究的考察给药方案。据报道，室温下美罗培南在溶液中仅能维持6 h 左右[15]，如采用延长输注给药，其输注时间应控制在6 h 内。为对比0.5 h 的传统输注、＜3 h 的较短时间的延长输注（1 ～2 h）与较长时间的延长输注（4 ～6 h）的PK／PD 效应在不同MIC 下的差异，本研究中选择0.5，1，2，4，6 h 作为美罗培南的考察输注时间。

1.4 常见细菌的MIC 敏感性折点分布

目前，美罗培南对大部分常见细菌的MIC 敏感折点范围为0.125 ～8 mg／L[16]。但考虑到分离菌株对美罗培南的可能高度耐药性（即MIC 分布较大）及不同输注时间下MIC 较大时对美罗培南的PK／PD 影响，本研究中选择不超过64 mg／L 范围的 MIC 值，即0.125，0.25，0.5，1，2，4，8，16，32，64 mg／L 来考察% fT＞MIC、MIC 和输注时间三者间的趋向关系。

1.5 %fT ＞MIC 的计算

本研究中采用Excel 表计算% fT＞MIC 值。将美罗培南的群体药动学参数、给药参数和MIC 代入% fT＞MIC 的数学模型，计算0.5，1，2 g（均q 8 h）分别通过0.5，1，2，4，6 h 输注对MIC 的值分别为0.125，0.25，0.5，1，2，4，8，16，32，64 mg／L 的% fT＞MIC 值。

1.6 %fT ＞MIC、MIC 和输注时间的趋向关系及延长输注给药对MIC 的选择适宜性

根据对应的% fT＞MIC、MIC 和输注时间，绘制三者间的趋向图，探索% fT＞MIC 与MIC 和输注时间的趋向关系，据此探讨应具有怎样的MIC 分布特征的分离菌株最适宜采用延长输注给药，并阐释前述2个需解决的主要问题。

2 结果

2.1 fT ＞MIC 及% fT ＞MIC 值

美罗培南各方案在不同输注时间下对不同MIC 的fT＞MIC 及对应的% fT＞MIC 值见表1 和表2。不同的输注时间，美罗培南0.5 g q 8h 对MIC≤1 mg／L，1 g q 8 h对MIC≤2 mg／L，2 g q 8 h 对MIC≤4 mg／L 的分离菌株，% fT＞MIC 恒定为100%；随着MIC 的升高，0.5 g q 8 h 对MIC ＝2 ～4 mg／L、1 g q 8 h 对MIC ＝4 ～8 mg／L、2 g q 8 h 对MIC ＝8 ～16 mg／L 的分离菌株，% fT＞MIC随着输注时间的延长而升高；但随着MIC 的进一步增大，0.5gq8h 对MIC≥8mg／L、1gq8h 对MIC≥16mg／L、2 g q 8 h 对MIC≥32 mg／L 的分离菌株，% fT＞MIC 随着输注时间的延长而降低。

2.2 %fT ＞MIC、MIC 和输注时间的趋向关系及延长输注给药对MIC 的选择适宜性

根据% fT＞MIC、MIC 和输注时间的对应值绘制三者的趋向图（见图1）。美罗培南不同的给药方案下，三者的趋向关系均可分为S，M，L 3个区域，在S 区的MIC 或分离菌株，% fT＞MIC 与输注时间无关，均恒定为100%；在M 区的MIC 或分离菌株，% fT＞MIC 随着输注时间的延长而升高；在L 区的MIC 或分离菌株，% fT＞MIC 随着输注时间的延长反而降低。三者的关系形象地呈现为“底边左移的开口三角形（见图1 各分图右上角图形）”关系。可知，对于S 区域的MIC，无须延长输注；M 区域的MIC，延长输注有利；L 区域的MIC，延长输注不利。故延长输注获得的PK／PD 增效对MIC 具有选择适宜性，即对MIC 处在M 区域的分离菌株最适宜采用延长输注给药。

表1 美罗培南各方案在不同输注时间下对不同MIC 的fT ＞MIC 值（h）

3 讨论

表2 美罗培南各方案在不同输注时间下对不同MIC 的% fT ＞MIC 值（%）

临床常需根据药物的PK／PD 特点来设计或优化包括剂量、给药间隔、速率（或给药持续时间）和给药方式（如静脉注射或静脉滴注）等在内的给药方案，特别是药效预期结果与药物的PK／PD 特点具有明确关系的部分抗菌药物[17-18]。美罗培南属时间依赖性抗菌药物，直接反映临床和微生物学效果的PK／PD 指标是% fT＞MIC[3]。因此，采用% fT＞MIC 作为评价指标来设计或优化美罗培南给药方案较合理。根据fT＞MIC 和% fT＞MIC 的数学模型，延长输注给药实为通过增加fT＞MIC来提高% fT＞MIC 达到PK／PD 增效的目的。本研究中以% fT＞MIC 作为美罗培南的PK／PD 效应指标来考察不同输注时间的% fT＞MIC 与MIC 的趋向关系及其延长输注给药对MIC 的选择适宜性。

图1 美罗培南各给药方案的% fT ＞MIC、MIC 和输注时间的趋向关系

美罗培南延长输注给药治疗铜绿假单胞菌与黏质沙雷菌引起的中枢神经系统感染，革兰阴性菌引起的呼吸机相关性肺炎及发热伴中性粒细胞减少的患者，均较传统输注效果更优[6-9]。上述案例中分离的菌株均为美罗培南敏感菌株。但对于非敏感菌株或MIC 较高的分离菌株（如敏感性折点＞8 mg／L 甚至＞16 mg／L），美罗培南延长输注给药是否仍能改善临床疗效，目前可用的临床数据较有限。但据PK／PD 理论研究显示，美罗培南大剂量延长输注给药（如1 ～2 g q 8 h 输注3 h）对MIC ＝4 ～8 mg／L 的中敏菌株能提高药物的PK／PD 暴露[19]。同时，另2 项研究也显示[20-21]，美罗培南延长输注给药，如1 g q 8 h 输注3 h 或0.5 g q 4 h 输注4 h（日剂量均为3 g），对MIC≤8 mg／L 的分离菌株均显示了相对较好的PK／PD 效应，但对MIC≥16 mg／L 的分离菌株，却显示了较差的PK／PD 暴露。其原因可能为单纯的延长输注给药不仅降低了药物的峰浓度，也延迟了药物的达峰时间[14]，对MIC 较大的分离菌株是不利的。因此推测，美罗培南延长输注给药可能仅对部分分离菌株有较好的PK／PD 增效作用。

本研究结果显示，美罗培南不同的给药方案，延长输注仅对MIC 在M 区域的分离菌株有明显的PK／PD增效作用，对S 区域的分离菌株无必要，而对L 区的分离菌株不利。表明美罗培南延长输注仅对部分MIC 分离菌株有较好的PK／PD 增效作用。另外，% fT＞MIC、MIC 与输注时间的“底边左移的开口三角形”关系形象地描述了美罗培南PK／PD 效应与MIC 的选择性关系，只有0.5 g q 8 h 对MIC ＝2 ～4 mg／L 的分离菌株、1 g q 8 h 对 MIC ＝4 ～8 mg／L 的 分 离 菌 株、2 g q 8 h 对MIC ＝8 ～16 mg／L 的分离菌株，延长输注才可有效增加PK／PD 效应。提示在获得分离菌株的MIC 前，不可盲目采用延长输注给药，否则可能会适得其反。同时，也提示了药敏试验中精确的MIC 报告对于制订合理的美罗培南方案（包括输注方案）非常重要。

根据精确的MIC 报告制订合理的美罗培南方案，本研究也提供了重要的参考信息。一般认为，美罗培南的PK／PD 指数达到40% ～50%的靶标即可获得较稳定与理想的杀菌效应[19]，但对下呼吸道感染，可能需达到54%甚至76%的靶标[22-23]。由本研究结果可知，如药敏报告美罗培南对分离菌株的MIC≤1 mg／L，0.5 g q 8 h 0.5 h 输注即可，即使对下呼吸道感染也无须采用3 ～4 h 的延长输注，因为该方案不仅可达到100%的PK／PD 靶标（＞76%），而且还缩短输注时间（较延长输注而言）可大幅提高患者的输液依从性；如分离菌株的MIC ＝2 ～4 mg／L，若继续采用0.5 g q 8 h 用于下呼吸道感染，3 ～4 h 延长输注效果可能并不理想，应进一步延长输注时间至6 h，否则需采用1 ～2 g q 8 h；如分离菌株的MIC ＝8 mg／L，对于下呼吸道感染，至少需采用1 g q 8 h 并延长输注时间至6 h，否则需采用2 g q 8 h；如分离菌株的MIC ＝8 ～16 mg／L，则需采用2 g q 8 h输注6 h 的延长输注方案，方可对下呼吸道感染获得理想效果；如分离菌株的MIC ＞16 mg／L，则只能选择其他更敏感的抗菌药物。

本研究结果表明，应根据分离菌株的MIC 合理采用延长输注给药，美罗培南0.5 g q 8 h 对于MIC≤1 mg／L、1 g q 8 h 对MIC≤2 mg／L、2 g q 8 h 对MIC≤4 mg／L 的分离菌株无须采用延长输注给药，0.5 g q 8 h对MIC ＝2 ～4 mg／L、1 g q 8h 对MIC ＝4 ～8 mg／L，2 g q 8 h 对MIC ＝8 ～16 mg／L 的分离菌株最适宜采用延长输注给药。但上述方案对是否需要采用延长输注给药的对应MIC 值可能存在偏移，因美罗培南的药动学参数存在个体差异，该差异可能会导致% fT＞MIC 值不同，尤其是肝、肾功能不全者。而这在文中并未阐述，这也是本文的局限所在。尽管如此，本文提示，在没有获得分离菌株的MIC 前，不可盲目采用延长输注给药，延长输注给药所获得的PK／PD 增效对分离菌株是具有选择适宜性的。对于临床制订美罗培南给药方案，特别是能否采用延长输注给药时间提供了理论参考价值，但这一结果尚需临床数据佐证。