HPV研究在中国

郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院 徐慧芳 张韶凯

20世纪90年代，科学家们证实了高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续性感染是子宫颈癌的主要病因，加快了全球子宫颈癌防控的脚步。我国的HPV相关研究起步于1998年，经过20年的探索与努力，取得了重大突破，推动了全球消除子宫颈癌行动的实施和加速“健康中国2030”目标的实现。本文将从流行现状、病因探索等角度全面梳理我国的HPV研究历程，展示我国子宫颈癌防治所取得的成就和贡献。

一、HPV的流行现状和病因学探索

子宫颈癌是我国女性第二大恶性肿瘤。国家癌症中心的数据显示，2015年我国子宫颈癌新发及死亡病例数分别为9.89万例及3.05万例。而且，近年来，我国子宫颈癌的发病和死亡人数呈逐年升高之势。

1998年至2002年，我国在山西省子宫颈癌高发现场开展了两项队列研究（SPOCCS-1和SPOCCS-2），首次在中国人群中阐述了高危型HPV感染和子宫颈癌及其癌前病变的发生的密切关系，高危型HPV感染者的发病风险是非感染者的355倍；同时，超过99%的子宫颈癌均与HPV感染有关。

2004年至2007年间，中国医学科学院肿瘤医院的乔友林教授及其团队与国际癌症研究中心以及美国克里夫兰医学中心合作，分别在8个农村和城市地区的15～59岁女性人群中开展HPV型别分布研究，明确了中国农村和城市人群HPV优势型别以及女性HPV感染状态以及年龄别分布规律。我国高危HPV的感染率约为14.3%，优势型别依次为HPV16（2.9%）、HPV52（1.7%）、HPV58（1.5%）、

HPV33（1%）和HPV18（0.8%），且呈现青春期和围绝经期的“双峰”现象。

随后，我国科研团队基于全国7个地理大区（东北、华北、西北、华中、华东、西南、华南）的19家医院开展多中心子宫颈癌和癌前病变HPV基因分型研究，通过严格质控的病理实验室程序，发现子宫颈癌变组织中的优势HPV型别分别为HPV16、18、31、52和58等，以及HPV16和18的致癌性最强，可以引起高达84.5%的子宫颈癌。

二、预防性HPV疫苗的研发之路

1976年，德国科学家楚尔·豪森（HaraldzurHausen）证实HPV是子宫颈癌病因的假说，因此获得2008年诺贝尔生理学或医学奖。基于此，预防性HPV疫苗的研发工作也迅速崛起。

我国分别于2008年、2009年正式启动二价HPV疫苗（Cervarix）和四价HPV疫苗(Gardasil)的III期临床试验，并于2016年和2017年先后获得我国食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。2018年，九价HPV疫苗也在我国获批有条件上市（16～26岁），其国内III期临床试验于2019年正式启动。

我国自主研发的首个二价HPV疫苗（大肠杆菌，INNOVEX）III期临床试验于2012年正式启动，最终于2019年12月获批上市。至此，我国的广大妇女也将从预防性HPV疫苗中受益。

预防性HPV疫苗的问世在人类克服癌症道路上具有里程碑式的意义，标志着人类在癌症的研究方面向前迈出了一大步，让人民大众实现了拥有癌症疫苗的梦想。

三、HPV检测——子宫颈癌筛查的后起之秀

20世纪90年代，我国科研团队通过在子宫颈癌高发现场开展SPOCCS两期研究，首次将HPVDNA检测技术（第二代杂交捕获技术，HybridCaptureII,HC2）引进国内并评价其人群筛查效果，提供了临床准确性的科学证据，并首次证实HPV核酸检测的灵敏度和结果的可重复性。随后在2010年，乔友林教授团队再次通过大规模人群研究为HPVDNA检测在中国，乃至其他类似的发展中国家作为子宫颈癌筛查方法的准确性和可行性提供了强有力的循证医学证据。同时，也进一步明确妇女在“一生中接受一次或几次HPV核酸检测进行子宫颈癌筛查是发展中国家开展子宫颈癌筛查的可行办法”。这些研究所取得的科研成果对中国乃至世界的子宫颈癌筛查临床实践均产生了重要影响。

HPV核酸检测技术的应用实现了子宫颈癌筛查从细胞形态学向分子生物学的变革。2003年至2007年，乔友林教授团队在比尔.盖茨基金支持下开展了全球多中心的子宫颈癌防治与快速筛查技术合作研究，研发简单、快速、经济的筛查技术，以缩小发达国家和发展中国家在子宫颈癌防治方面的差距。2008年，研发成功适宜发展中地区应用的子宫颈癌筛查技术——careHPV，并于2018年7月13日通过了世界卫生组织的预认证，有望让更多的非洲、东南亚等发展中国家、资源匮乏地区人群获益。该技术的成功研发是子宫颈癌筛查史上的里程碑事件，极大地推动了子宫颈癌防控进程。

至此，我国的HPV研究已取得了诸多突破，与全球其他国家实现了齐头并进之势。在我国再次明确了高危型HPV感染是子宫颈癌发病的主要原因，同时也评价了我国HPV优势型别分布；全球已上市的三种预防性HPV疫苗及我国自主研发的预防性二价HPV疫苗也均在我国获批上市；HPV核酸检测在子宫颈癌筛查中将发挥越来越大的作用。我国的子宫颈癌防控研究积极响应WHO发起的全球消除子宫颈癌的号召，与WHO携手共建“健康丝绸之路”，让世界见证了中国在全球消除子宫颈癌行动中的努力与贡献。

尽管如此，我国的子宫颈癌防控工作仍然任重而道远，将来仍然需要在子宫颈癌及HPV流行趋势监测、预防性HPV疫苗接种率提高、筛查人群的覆盖率等几方面开展相关研究，构建全面系统的防控体系，尽快让人类科学进步的成果应用到癌症防治实践中去，使得子宫颈癌成为第一个能够被消除的恶性肿瘤！