康柏西普和雷珠单抗治疗新生血管性青光眼的临床疗效对比

毛丹娜

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG) 是由各种缺血、缺氧性视网膜病变发展而来[1]的一种难治性青光眼，以虹膜和前房角新生血管形成和高眼压为特征。其原发病包括视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)和眼缺血综合征等视网膜缺血性疾病。NVG的临床治疗包括降低眼压和治疗原发病。使用抗青光眼药物或全视网膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP)在早期虹膜红变和开角型青光眼阶段可能是有效的。但PRP不会迅速回退虹膜和前房角的新生血管，而由于高眼压而造成角膜的水肿混浊，也进一步影响PRP的操作。NVG病程进展至闭角型青光眼阶段时，由于增生性纤维血管膜引起闭角型青光眼，眼压迅速升高，前两种治疗效果减低。此时青光眼滤过手术是有效的，但由于虹膜和前房角新生血管，其成功率很低。

血管内皮生长因子(vascular endotheliual growth factor,VEGF)的产生是对缺血或缺氧的适应性反应[2]。房水中的高水平VEGF可以导致大量新生血管长入虹膜以及房角，从而引起NVG的发病。玻璃体腔内注射与VEGF受体有竞争性抑制作用的抗VEGF药物已被证实可以降低房水中VEGF的浓度，并使虹膜新生血管退行性变。PRP可以改善视网膜缺血状态，从而减少VEGF的释放。根据先前的研究，玻璃体内注射抗VEGF药物，如贝伐单抗、雷珠单抗结合PRP已被证明可以快速逆转虹膜新生血管并有效降低眼压[3，4]。新型的融合蛋白康柏西普也被证实可以辅助治疗NVG。

本研究主要比较玻璃体腔内注射康柏西普与雷珠单抗应用于NVG的临床效果和其安全性对比。

资料与方法

一、一般资料

选取宁波市奉化区中医医院眼科于2017年10月至2019年1月收治的60例(60只眼)新生血管性青光眼患者为研究对象,随机分为雷珠单抗治疗组30例(30只眼)和康柏西普治疗组30例(30只眼)。雷珠单抗组30例(30只眼)，男性15例，女性15例；年龄48～79 岁，平均(57 ±6.0)岁；原发病包括：18例(18只眼)增生性糖尿病视网膜病变，5例(5只眼)视网膜静脉阻塞，3例(3只眼)视网膜动脉阻塞，2例(2只眼)眼缺血综合征，其他原因2例(2只眼)；康柏西普组30例(30只眼)，男性15例，女性15例；年龄49～75 岁，平均(58.0 ±6.0)岁；原发病包括18例(18只眼)增生性糖尿病视网膜病变，5 例(5只眼)视网膜静脉阻动，4 例(4只眼)视网膜静脉阻塞，2例(2只眼)眼缺血综合征，其他原因1 例(1只眼)。两组患者原发病构成及一般资料无统计学差异(P>0.05)，两组之间具有可比性。手术之前患者均已被告知本研究目的，并签署知情同意书。在得到本院医学伦理委员会批准后，开展本研究。

二、NVG诊断标准

主要症状是眼痛、畏光，体征可表现为角膜水肿，虹膜面可见新生血管，行房角镜检查可见周边房角前粘连[5]，眼压可高达60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上。

三、纳入与排除标准

纳入标准：①符合NVG的诊断标准；②无严重慢性疾病，可能会影响本研究的；③病程大于2个月，小于1年。 排除标准：①其他类型青光眼病史；②曾行眼内抗VEGF药物治疗或全身抗新生血管药物治疗；③曾行眼底激光治疗。

四、方法

雷珠单抗组和康柏西普组患者分别给予璃体腔内雷珠单抗和康柏西普玻注射辅助治疗。具体操作如下：两组患者在玻璃体腔内注射治疗前给予左氧氟沙星滴眼液(参天制药株式会社生产，批号：20150279)，1滴/次，4次/d，连续使用3 d。术前给予托吡卡胺(国药准字H20044926，邯郸康业制药有限公司，5 ml)充分散瞳，常规消毒铺巾，使用 1%爱尔卡因进行表面麻醉，冲洗结膜囊；按照说明书中的操作规程予玻璃体腔内注射雷珠单抗(瑞士 NovartisPharma Stein AG 公司生产，批号：201700014)或康柏西普(国药准字S20130012，成都康弘生物科技有限公司，10 g/L)，完毕后退出针头，用干棉签轻压穿刺点1 min以上，给予抗生素眼膏涂眼包扎，继续给予左氧氟沙星滴眼液点眼，1滴/次，4次/d。

两组患者在玻璃体腔内注射雷珠单抗和康柏西普7 d后，使用德国蔡司 VISULAS 532s 眼底激光治疗仪行全视网膜光凝，光斑间距、直径和数量分别为0.5～1.0 个光斑、300～500 μm 和 1500～1800个激光斑，以Ⅲ级光斑为宜。术后给予患者常规预防感染和抗炎治疗。

五、观察指标

在手术前记录两组患者的眼压和视力，出院前进行宣教，指导患者正确护理，嘱患者在治疗后 7 d天、1 个月、3 个月复诊，进行眼科常规检查，并再次记录患者的眼压和视力，收集数据后进行统计。研究期间无中途退出病例。眼压：嘱患者睁开双眼，用非接触式眼压计(日本，Topcon CT-800)进行眼压测量。 视力：采用Jaeger近视力表和标准视力表测定患者视力。

六、疗效判定标准

成功：术后不使用抗青光眼药物， 眼压维持6～21 mmHg，或术后局部使用抗青光眼药物，眼压 6～21 mmHg；失败：术后使用抗青光眼药物，眼压 >21 mmHg[5]。 手术成功率 =成功眼数/总眼数 ×100%[6]。

七、统计学方法

结 果

一、不同时间点眼压比较

治疗前康柏西普组与雷珠单抗组眼压(48.42±6.25)mmHg vs.(46.38±6.90)mmHg(n=30)差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗后7 d及1个月，对康柏西普组患者眼压与雷珠单抗组患者眼压进行对比分析，发现后者眼压更低，治疗后7 d及1个月两组眼压均值及标准差分别为(24.02±3.07)mmHg vs. (21.17±3.64)mmHg(n=30)、(26.24±3.05)mmHg vs.(22.01±2.37)mmHg(n=30)，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后3个月，康柏西普组患者眼压与雷珠单抗组患者眼压分别为(20.59±1.39)mmHg vs. (21.59±1.75)mmHg(n=30)，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

在治疗前，康柏西普组和雷珠单抗组患者的眼压无统计学差异(P>0.05)(图A)，在治疗后7 d、1个月康柏西普组患者眼压均高于雷珠单抗组(P<0.05)(图B，C)。3个月后，两组眼压差异无统计学意义(P>0.05)(图D)。

二、不同时间点视力比较

治疗前康柏西普组视力分别为：4例光感至眼前指数，10例0.01～0.05，6例0.06～0.1，6例0.12～0.3，4例0.4～0.5，雷珠单抗组为：4例光感～眼前指数，9例0.01～0.05，5例0.06～0.1，9例0.12～0.3，3例0.4～0.5，差异无统计学意义(P>0.05)(图2A)，术后3个月康柏西普组患者分别为：2例光感至眼前指数，4例0.01～0.05，10例0.06～0.1，6例0.12～0.3，8例0.4～0.5，雷珠单抗组为：2例光感至眼前指数，4例0.01～0.05，10例0.06～0.1，8例0.12～0.3，6例0.4～0.5，两者之间视力无明显差异(P>0.05)(图2B)。

治疗前及治疗后3个月康柏西普组和雷珠单抗组视力差异无统计学意义(P>0.05)

三、治疗3个月后两组患者降眼压效果比较

术后3个月，康柏西普组患者降眼压成功率与雷珠单抗组[66.7%(20/30)vs.56.7%(17/30)]无明显统计学差异(χ2=1.185，P=0.276>0.05)，见图3。

治疗3个月后，康柏西普组(20/30)降眼压效果与雷珠单抗组相比无明显统计学差异(17/30)(P>0.05)

四、两者患者进行玻璃体腔内注射后安全性比较

康柏西普组和雷珠单抗组患者，在治疗后7 d、1个月、3个月时，进行眼科常规检查，均未发现有眼内炎、视网膜脱离等并发症。

讨 论

NVG有95%以上是由视网膜缺血或者全身疾病等原因引起的，特征是虹膜和房角形成新生血管，早期以虹膜红变为初始表现，随病程进展会出现眼内压升高，患者表现为眼痛、头痛，恶心、呕吐，进而引起患者视力下降。减少视网膜缺血缺氧的最有效方法是及时治疗原发病，可消退虹膜和房角新生血管，进而阻止病变进一步发展[6，9，10]。反之则容易引起致盲率高达 92.4%的NVG，是一种难治性青光眼[11，12]，药物和手术治疗效果均不理想。

NVG患者的房水中具有较高水平的VEGF，且研究表明VEGF介导了缺血性视网膜病患者眼内新生血管形成，即该病的发生与 VEGF 具有密切的关系[13，14]。目前已广泛应用的全视网膜光凝术，减少视网膜组织耗氧，降低视网膜VEGF释放量，不仅可以抑制虹膜及房角新生血管进一步产生，还可消退已经生成的新生血管[15]。很多研究证实玻璃体内注射抗VEGF药物，如雷珠单抗、康柏西普等可以快速逆转虹膜新生血管并有效降低眼压[3，4，8]。雷珠单抗是人源化的抗VEGF单克隆抗体生物制剂，可用于包括黄斑囊样水肿、视网膜静脉阻塞在内的多种眼底病的治疗，且效果理想[18]。康柏西普是一种VEGF受体融合蛋白，具有安全、多靶点、靶向特效的特点，其作用靶点包括VEGF-A、VEGF-B等，通过与这些受体结合，抑制血管内皮细胞增殖、减少血管新生[16，17]、降低血管的渗透性、减少新生血管活动，后两者共同作用后还可消退NVG患者位于虹膜及房角的新生血管，减少抗青光眼手术风险，提高患者治疗效果[18]。玻璃体腔内注射康柏西普广泛用于老年性黄斑变性[21]、非缺血性视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿[22]、NVG[8]等眼部疾病的治疗。

本研究结果显示，术后短期降眼压效果雷珠单抗组组更甚于康柏西普，在3个月后两者在降眼压及缓解视力损害并无明显差异，说明雷珠单抗组患者短期降眼压效果更优于康柏西普组，在长期(治疗后3个月)来看，两者的临床效果并无明显区别。原因可能是由于雷珠单抗的纯度更高，所以在短期效果突出，而康柏西普对VEGF受体有更高的亲和力和其更长的半衰期，以及其包含VEGF受体2的第四结合结构域，共同延长了药物的作用时间[19]，提高了与VEGF受体的结合率[20]，所以从长期来看临床效果也很优异。

综上所述，全视网膜光凝联合玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗NVG的短期临床效果更为突出，长期来看全视网膜光凝联合玻璃体腔内注射康柏西普和全视网膜光凝联合玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗NVG的临床效果差异不大，且两者的安全性均很高。因本研究为小样本数据分析，因此尚有待有更大样本量的研究来支持本实验结果。