B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂维耐托克的合成新方法

黄 双 李维思 徐 强 吴小刚 郭 畅

(1. 南京红太阳医药研究院有限公司，江苏 南京 211300；2.江苏中邦制药有限公司，江苏 南京 211300)

维耐托克(1)英文商品名Venclexta，英文药品名Venetoclax，中文药品名维耐托克(简称ABT-199)，中文化学名为4-[4-[[2-(4-氯苯基-4,4-二甲基-1-环己基-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酸基]-2-(1H-吡咯[2,3-b] 吡啶-5-氧基)苯甲酰胺(化合物)。维耐托克是由艾伯维(AbbVie)与罗氏(Roche)合作开发的一款突破性抗癌药，是首个 B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)蛋白抑制剂，通过选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的[1]。2016年4月获FDA批准上市，用于曾接受过治疗、且有17p基因缺失突变(染色体异常)的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗。2017年FDA授予其新药Venclexta(venetoclax)突破性疗法认定。2018年FDA批准Venclexta(venetoclax)联合Rituxan(美罗华，通用名：rituximab，利妥昔单抗)用于治疗存在或不存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法治疗的CLL或小SLL患者[2]。随着此次批准，Venclexta/美罗华方案为病情复发的CLL/SLL患者群体提供了一种新的无化疗治疗选择，与标准护理方案相比能显著延长无进展生存期。

目前1的制备报道较少，主要包括(图1)：①以5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮为起始原料，经三氟乙酰化、 Suzuki反应、还原、取代、脱保护得到1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪(B)。5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶经氨基取代、置换反应后与原料2，4-二氟苯甲酸甲酯取代得到2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟甲酸甲酯(C)，B与C经取代、水解后与9酰胺化得到1。所有中间体纯化均经柱层析得到，最后一步收率为32%。该法共13步，路线长，操作繁琐，柱层析纯化方法不适合放大生产，反应中用到昂贵的钯类催化剂，成本高，且会产生大量的磷酸，对环境的污染较大[3]。……