术前纤维蛋白原与前白蛋白比值在膀胱癌预后中的应用价值

孟原　贺炎　姜华茂

[摘要] 目的 探讨术前纤维蛋白原/前白蛋白（FPR）与膀胱癌术后患者预后的关系。 方法 回顾性分析锦州医科大学附属第一医院泌尿外科2009年12月～2016年8月收治的200例膀胱癌手术患者的临床资料。采用ROC曲线确定FPR的最佳临界值为0.0977，以术前FPR是否大于0.0977分为低FPR组、高FPR组。术后随访3年，观察生存情况，同时对于患者的临床病理相关性数据进行统计学分析，单因素生存分析采用Kaplan-Meier法和log rank检验，多因素采用Cox回归分析。 结果 低FPR组和高FPR组在TNM分期、分级、淋巴结转移、糖尿病病史方面比较差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者均行3年随访，共有139例生存，生存率为69.5%，61例患者死亡，死亡率为30.5%。低FPR组和高FPR组的肿瘤进展率分别为22.7%（20/88），39.3%（44/112），中位PFS分别为62.5个月、32.5个月，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。单因素分析显示：年龄、分级、淋巴结转移、手术方式、高血压病史、糖尿病病史、其他手術史、FPR≤0.0977是影响患者OS的因素（P<0.05）。行Cox多因素分析结果显示：术前FPR≤0.0977是影响肿瘤进展的独立危险因素（P=0.001）。FPR的升高可显著降低膀胱癌患者的OS和PFS。结论 术前FPR是膀胱癌患者术后预后的独立影响因素，且与临床病理特征相关，其用于评估膀胱癌患者术后的预后具有一定的价值。

[关键词] 膀胱癌;纤维蛋白原与前白蛋白比值;预后;危险因素

[中图分类号] R734.2;R730.43          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）14-0013-05

[Abstract] Objective To probe into the relationship between preoperative fibrinogen to prealbumin ratio（FPR） and prognosis of bladder cancer patients after operation. Methods The clinical data of 200 bladder cancer patients admitted to the Department of Urology， The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University from December 2009 to August 2016 were retrospectively analyzed. The ROC curve was used to determine the optimal critical value of FPR to be 0.0977. The patients were divided into low FPR group and high FPR group according to whether the FPR was greater than 0.0977 before operation. Follow-up kept being conducted for 3 years after surgery so that the survival situation could be observed. Meanwhile， the clinicopathological correlation data of patients were statistically analyzed. Kaplan-Meier method and log rank test were used for single factor survival analysis， and Cox regression analysis was used for multiple factors. Results There were statistically significant differences between low FPR group and high FPR group in TNM stage， classification， lymph node metastasis and diabetes history（P<0.05）. All patients were followed up for 3 years. 139 patients survived with a survival rate of 69.5%， and 61 patients died with a mortality rate of 30.5%. The tumor progression rates in the low FPR group and the high FPR group were respectively 22.7%（20/88）， 39.3%（44/112）， and the median PFS was respectively 62.5 months and 32.5 months. The differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）. Single factor analysis showed that age， classification， lymph node metastasis， operation mode， hypertension history， diabetes history， other operation history， and FPR≤0.0977 were the factors affecting the patients' OS（P<0.05）. The results of Cox regression analysis used for multiple factors showed that preoperative FPR≤0.0977 was an independent risk factor for tumor progression（P=0.001）. The increase of FPR can significantly reduce OS and PFS in bladder cancer patients. Conclusion Preoperative FPR is an independent factor affecting the postoperative prognosis of bladder cancer patients， and it is correlated with clinical pathological features. It has certain value in evaluating the postoperative prognosis of bladder cancer patients.

[Key words] Bladder cancer; Fibrinogen to prealbumin ratio （FPR）; Prognosis; Risk factor

膀胱癌是泌尿系統最常见的恶性肿瘤，近年来，我国膀胱癌的发病率和死亡率呈上升趋势[1-2]。在对膀胱癌患者的管理中，术后肿瘤复发和进展是重要的临床终点[3-4]。传统的肿瘤转移（TNM）分期系统可以预测膀胱癌的预后。然而，在TNM分期相似的患者中，临床结局差异显著[5]。因此，寻找简单有效的膀胱癌生物标志物就显得非常重要。越来越多的证据表明，慢性炎症与包括膀胱癌在内的恶性肿瘤的发生、进展、转移密切相关[6-8]。已经开发了几种基于炎症的预后评分，例如嗜中性粒细胞与淋巴细胞之比、淋巴细胞与单核细胞之比等，以预测膀胱癌患者术后复发和总生存期[9-13]。但是，由于这些指标的预测效果有限，因此并未在临床上广泛使用。最近的研究表明，纤维蛋白原及其衍生肽在实体癌中起促炎作用[14]。此外，新出现的证据表明，纤维蛋白原升高与OS差和无肿瘤生存有关[15]。除纤维蛋白原外，前白蛋白（Prealbumin，PA）是常见的营养指标，术前PA水平低是癌症特异性生存的独立负预后因素[16]。有报道称一种新的指数称为术前纤维蛋白原与前白蛋白比率（Fibrinogen prealbumin ratio，FPR）与肝癌患者的预后有关[17]，但是到目前为止尚无研究报道FPR与膀胱癌术后患者预后的关系。因此，本研究的目的是评估术前FPR与膀胱癌术后患者预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取锦州医科大学附属第一医院泌尿外科2009年12月～2016年8月收治的膀胱癌手术患者的临床资料。纳入标准：①首次确诊为膀胱癌同时又进行手术治疗者;②手术前至少1个月内没有发生泌尿系感染、上呼吸道感染等对血常规检查结果有影响的因素者;③通过手术前最后一次接受血常规检测，记录术前纤维蛋白原和前白蛋白的数值，再计算出两者的比值;④有完整的临床、病理等资料者[9，11-12]。排除标准;①具有血液系统或其他恶性肿瘤病史等者;②其他伴随疾病中包括心功能衰竭、慢性阻塞性肺病、高危高血压病、冠心病等影响术后恢复者;③术前有长期放射接触史等者;④术后病理检查发现切缘阳性者;⑤近期有服用抗生素、激素等影响血液检查结果者;⑥不是尿路上皮来源的肿瘤[16-17，23，29]。本研究最终纳入200例患者进行研究，其中男146例，女54例。年龄30～95岁，平均（62.0±11.4）岁。

1.2 方法

通过锦州医科大学附属第一医院的病案管理系统收集登记所有纳入患者手术前最后一次所进行的血常规检查结果以及相应临床和病理等资料。在表格中记录血常规中的纤维蛋白原、前白蛋白数值，再通过两者的比值计算出FPR。建立FPR与患者术后肿瘤进展关系的ROC曲线，计算出最佳截断值，根据最佳截断值的高低将患者分为高FPR组和低FPR组。以术后OS、PFS作为生存分析的指标，比较两组临床病理资料和生存差异。同时对本组患者进行单因素、多因素预后分析。

1.3 随访

随访的方法采用门诊复查或电话随访等。通常手术后第1年为每三个月进行1次，第2年则为每半年1次，两年后则每年进行1次。随访时间截止至2019年8月1日。随访的检查项目包括胸片、血尿常规、肿瘤标记物、大生化等（视具体情况增减其他的检查）。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件处理数据。采用ROC曲线计算出FPR的最佳cut-off值。计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验或Fishers确切概率法检验;计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验。对OS、PFS的影响采用log rank检验和Kaplan-Meier法。最后将在单因素分析中有统计学意义的因素纳入到多因素Cox比例风险回归模型中分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FPR和膀胱癌疾病进展的关系

200例膀胱癌患者的术前FPR与其进展关系的ROC曲线见图1。以ROC曲线确定的FPR的最佳cut-off值0.0977为最佳临界点，根据术前FPR是否≤0.0977，分为低FPR组（n=88）和高FPR组（n=112）。

2.2 两组患者的OS和PFS比较

所有患者均行3年随访，共有139例生存，生存率为69.5%，61例患者死亡，死亡率为30.5%。低FPR组和高FPR组的肿瘤进展率分别为22.7%（20/88），39.3%（44/112），中位PFS分别为62.5个月、32.5个月。低FPR组的OS和PFS都明显高于高FPR组，差异有统计学意义（P<0.05）。见图2、图3。

2.3 术前FPR与患者临床病理资料的关系分析

低FPR组和高FPR组在TNM分期、分级、淋巴结转移、糖尿病病史方面比较差异有统计学意义（P<0.05），而在年龄、性别、远处转移、手术方式、高血压病史、其他手术史方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.4 各临床因素对患者OS的单因素分析

年龄、分级、淋巴结转移、手术方式、高血压病史、糖尿病病史、其他手术史、FPR≤0.0977是影响患者OS的因素（P<0.05）。见表2。

2.5 200例患者预后影响因素的Cox回归分析

将单因素分析的有统计学意义的危险因素指标逐步纳入Cox回归分析，结果显示：术前FPR≤0.0977是影响肿瘤进展的独立危险因素（P=0.001），同时肿瘤分级和糖尿病病史对其肿瘤进展也有一定的影响（P<0.05）。FPR的升高可显著降低膀胱癌患者的OS和PFS。见表3。

3 讨论

本研究发现，FPR与患者的生存相关，并且是膀胱癌预后的独立危险因素。研究表明可通过结合临床病理特征和FPR来评估膀胱癌预后的潜在重要性。纤维蛋白原是一种多功能蛋白质，在肿瘤发生和转移过程中会影响许多细胞过程。纤维蛋白原又称为凝血因子Ⅰ，是由肝脏产生的血液中含量最高的凝血因子，在手术、感染、炎症、外伤及肿瘤等多种病理生理情况下均出现不同程度的升高。在恶性肿瘤中往往伴随一项或多项凝血功能的异常，凝血系统的激活及凝血相关分子的释放在肿瘤进展过程中发挥了重要作用，其中包括纤维蛋白原含量的改变。研究表明，约50%未转移和90%已转移的肿瘤患者存在一定的凝血功能异常，而无明显诱因情况出现血栓性疾病的患者可能存在隐匿性恶性肿瘤。越来越多的研究发现纤维蛋白原与恶性肿瘤之间存在密切关系，其与多种肿瘤的进展、化疗反应不佳及临床预后不良相关。其机制可能是纤维蛋白原可在肿瘤细胞外基质中起到骨架作用，从而促进肿瘤血管的生成，增强肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭。纤维蛋白原是细胞外基质最常见的成分之一，将这种基质连接到肿瘤细胞。纤维蛋白原通过充当结合生长因子（例如FGF-2和VEGF）的支架而产生增殖信号。生长因子的结合在血管生成和肿瘤细胞生长期间促进细胞黏附、增殖和迁移[18]。此外，癌细胞可以合成并分泌额外的内源性纤维蛋白原，高Fib促进IL-6的合成并改变白细胞浸润的性质以及刺激T细胞和B细胞促进慢性炎症回应[19-21]。

既往研究表明，肿瘤患者的营养状况与患者的年龄、疾病进展程度和预后相关。PA与白蛋白功能相似，但半衰期更短，能够较敏感地评估机体营养状况和免疫功能，而这与肿瘤的复发和预后密切相关[10]。前白蛋白降低会增加肿瘤患者术后并发症的发生率，包括组织修复功能下降、吻合口瘘、营养支持获益差等[22]。而且还会促进全身炎症反应，从而引发促进肿瘤的发展，导致患者预后较差，改善患者的营养状况，可缩短住院时间、降低术后并发症的发生率，从而影响患者预后.恶性肿瘤患者常出现营养不良症状，血清前白蛋白是一种由肝脏合成的负性急性时相蛋白，常被用于评价恶性肿瘤患者的营养状况[22-23]。血清前白蛋白还具有胸腺活性，通过促进淋巴细胞成熟来增强机体免疫力，并具有潜在的抗肿瘤效应[24-28]。目前也有研究认为，在炎症、组织损伤时血清前白蛋白水平发生迅速变化，且一定程度上与炎症和损伤的性质、范围有关[29]。同时，它也可以作为一种非特异性的宿主防御物质，可以对抗感染期间释放的各种有毒代谢物质，从而使血中的含量降低。

本研究将纤维蛋白原和前白蛋白相联合，从炎症免疫和营养状态角度联合分析指标FPR与膀胱癌预后的相关性。通过单因素和多因素的分析可以发现FPR≤0.0977是影响肿瘤进展的独立危险因素，而且FPR≤0.0977组的OS和PFS都要明显高于FPR>0.0977组。因此，从某种角度也可以这样假设，在同等情况下，术前的FPR值越低，术后患者的OS和PFS越长的可能性就越大，这个研究结果也和上文中FPR在肝癌患者中的表现是相一致的。因此，FPR具有一定的价值，可以作为一项简单易得的指标来评估膀胱癌患者术后的预后情况。

本研究也存在一定的局限性包括单中心设计、相对较小的样本量。同时这是一项回顾性研究，也可能导致数据选择和分析方面的偏差。尽管有这些局限性的存在，本研究仍然是第一个揭示FPR升高预示着膀胱癌患者预后不良的指标。

尽管本研究存在某些局限性，但是研究数据清楚地表明术前FPR测量值的增加是膀胱癌患者不利的预后因素。有必要开展进一步的研究来阐明FPR在膀胱癌中的确切作用机制。

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（收稿日期：2020-03-19）